Регаглинид (Repaglinide)

Агенти гипогликемии даҳонӣ. Глюкозаи хунро тавассути мусоидат ба баровардани инсулин аз функсияи cells-ҳуҷайраҳои меъда ба зудӣ коҳиш медиҳад. Механизми амал бо қобилияти бастани каналҳои вобастагии ATP дар мембранаҳои β-ҳуҷайраҳо тавассути амалҳои ресепторҳои мушаххас алоқаманд аст, ки боиси деполяризатсияи ҳуҷайраҳо ва кушодани каналҳои калсий мегардад. Дар натиҷа, зиёдшавии воридшавии калтсий инсулинро аз ҷониби β-ҳуҷайраҳо ба вуҷуд меорад.

Пас аз қабули репаглинид, дар тӯли 30 дақиқа як ҷавоби инсулинотропӣ ба истеъмоли ғизо мушоҳида карда мешавад, ки ба паст шудани глюкозаи хун оварда мерасонад. Ҳангоми хӯрокхӯрӣ, консентратсияи инсулин зиёд намешавад. Дар беморони гирифтори диабети навъи 2 (вобаста аз инсулин), ҳангоми истифодаи репаглинид дар миқдори аз 500 мкг то 4 мг, пастшавии вояи глюкозаи хун ба қайд гирифта мешавад.

Фармакокинетика

Пас аз ворид шудан репаглинид аз рӯдаи рӯда зуд ҷаббида мешавад, дар ҳоле ки Cmax пас аз 1 соат ворид карда мешавад, пас сатҳи реаглиниди дар плазма зуд коҳиш меёбад ва пас аз 4 соат он хеле паст мешавад. Вақте ки он фавран пеш аз хӯрок, 15 ва 30 дақиқа пеш аз хӯрок ё дар меъдаи холӣ гирифта шуд, дар параметрҳои фармакокинетикии репаглинид фарқияти аз ҷиҳати клиникӣ аҳамиятнок мавҷуд набуд.

Ҳатмии сафедаи плазма зиёда аз 90% аст.

Vd 30 L аст (ки ба тақсимот дар моеъи ҳуҷайраҳо мувофиқ аст).

Репаглинид тақрибан пурра дар ҷигар бо ташаккули метаболитҳои ғайрифаъол табдил ёфтааст. Репаглинид ва метаболитҳои он асосан бо өт, камтар аз 8% бо пешоб (ҳамчун метаболитҳо), камтар аз 1% бо наҷосат (бетағйир) хориҷ карда мешаванд. T1 / 2 тақрибан 1 соат аст.

Низоми истфода ба таври инфиродӣ муқаррар карда мешавад, то миқдори глюкозаро оптимизатсия кунад.

Микдори тавсияшаванда 500 мкг мебошад. Вобаста аз нишондиҳандаҳои лаборатории мубодилаи карбогидратҳо зиёд кардани миқдор бояд на дертар аз 1-2 ҳафтаи истеъмоли доимӣ гузаронида шавад.

Микдори максималии вояи: ягона - 4 мг, ҳар рӯз - 16 мг.

Пас аз истифодаи дигар доруи гипогликемикӣ, вояи тавсияшаванда 1 мг аст.

Пеш аз ҳар хӯроки асосӣ қабул карда мешавад. Вақти оптималии гирифтани дору 15 дақиқа пеш аз хӯрок аст, аммо онро 30 дақиқа пеш аз хӯрок ё фавран пеш аз хӯрок гирифтан мумкин аст.

Таъсироти байни маводи мухаддир

Баланд бардоштани самараи гипогликемикии репаглиниди якбора бо истифодаи ҳамзамон MAO ингибиторҳо, бета-блокаторҳои ғайрителективӣ, ACE ингибиторҳо, салицилатҳо, NSAIDҳо, октреотид, стероидҳои анаболитикӣ, этил.

Кам кардани таъсири гипогликемии репаглинид бо истифодаи ҳамзамон бо истифодаи контрасептивҳои гормоналии маъмурияти шифоҳӣ, диазетикҳои диуретикӣ, GCS, даназол, гормонҳои сипаршакл, симпатомиметика (ҳангоми таъин ё бекор кардани ин доруҳо, бодиққат назорат кардани ҳолати мубодилаи карбогидратҳо зарур аст).

Ҳангоми истифодаи репаглиниди якбора бо доруҳо, ки асосан аз узв ҷудо карда мешаванд, имконияти таъсири мутақобилаи байни онҳо бояд ба назар гирифта шавад.

Дар робита ба маълумоти мавҷуда дар бораи мубодилаи репаглиниди аз ҷониби изоэнзим CYP3A4, бояд имконпазирии таъсир бо ингибиторҳои CYP3A4 (кетоконазол, интраконазол, эритромицин, флуконазол, мибефрадил), ки ба зиёд шудани сатҳи репаглиниди плазма оварда мерасонад, ба назар гирифта шавад. Индукторҳои CYP3A4 (аз ҷумла рифампицин, фенитоин) метавонанд консентратсияи репаглинидро дар плазма кам кунанд. Азбаски дараҷаи индуксия муайян карда нашудааст, истифодаи яквақтаи репаглинид бо ин доруҳо манъ аст.

Ҳомиладорӣ ва ширмакконӣ

Истифода дар давраи ҳомиладорӣ ва ширмакконӣ ғайри қобили қабул аст.

Дар таҳқиқоти таҷрибавӣ муайян карда шуд, ки ягон таъсироти тератогенӣ нест, аммо ҳангоми истифодаи миқдори зиёди каламушҳо дар марҳилаи охирини ҳомиладорӣ, ҷанҷол ва рушди сустшавии дасту пойҳо дар ҳомила ба мушоҳида мерасиданд. Репаглинид аз шири сина хориҷ карда мешавад.

Таъсири иловагӣ

Аз ҷониби мубодилаи моддаҳо: Таъсир ба мубодилаи карбогидрат - шароити гипогликемикӣ (паланг, зиёд шудани арақ, нафаскашӣ, ихтилоли хоб, ларзон), тағъирёбии сатҳи глюкоза метавонад боиси шадидии муваққатии визуалӣ гардад, хусусан дар оғози табобат (дар шумораи ками беморон қайд мешавад ва на хуруҷи зарурии дору).

Аз системаи ҳозима: дарди шикам, дарунравӣ, дилбеҳузурӣ, кайкунӣ, қабз, дар баъзе ҳолатҳо - зиёдшавии фаъолнокии ферментҳои ҷигар.

Аксуламалҳои аллергиявӣ: нутқашон, эритема, пешоб.

Намуди 2 диабети қанд (вобаста аз инсулин).

Гайринишондод

Намуди 1 диабети қанд (вобаста ба инсулин), кетоацидозҳои диабетикӣ (аз ҷумла бо кома), вайроншавии шадид гурда, вайроншавии шадиди ҷигар, табобати ҳамҷоя бо доруҳое, ки CYP3A4, ҳомиладорӣ ва инчунин ҳомиладорӣ (аз ҷумла ба нақша гирифта мешаванд) , ширдиҳӣ, ҳассосият ба репаглинид.

Дастурҳои махсус

Бо бемориҳои ҷигар ё гурда, ҷарроҳии васеъ, бемории ба наздикӣ гирифташуда ё сироятёбӣ, кам шудани самараи репаглинид имконпазир аст.

Дар беморони гирифтори бемориҳои гурда эҳтиёткорона истифода баред.

Ҳангоми беморони дардманд ё дар беморони камғизо репаглиниди бояд ҳадди ақали вояи ибтидоӣ ва нигоҳдорӣ гирифта шавад. Барои пешгирии аксуламалҳои гипогликемикӣ дар ин гурӯҳи беморон, вояи бо эҳтиёт интихоб карда мешавад.

Шароити ба вуҷуд омадани гипогликемикӣ одатан аксуламалҳои мӯътадил буда, ҳангоми ба даст овардани карбогидратҳо ба осонӣ боздошта мешаванд. Дар шароити вазнин шояд ба / ворид намудани глюкоза лозим ояд. Эҳтимолияти таҳияи чунин аксуламалҳо аз вояи, хусусиятҳои ғизоӣ, шиддатнокии кори ҷисмонӣ, стресс вобаста аст.

Лутфан дар хотир доред, ки бета-блокаторҳо метавонанд нишонаҳои гипогликемияро масхара кунанд.

Ҳангоми табобат, беморон бояд аз машруботи спиртӣ худдорӣ кунанд этанол метавонад таъсири гипогликемии репаглинидро зиёд ва дароз кунад.

Таъсир ба қобилияти рондани воситаи нақлиёт ва механизмҳои назоратӣ

Дар заминаи истифодаи репаглинид, имконпазирии рондани мошин ё машғул шудан бо дигар фаъолиятҳои хатарнокро бояд арзёбӣ кард.

Фармакология

Он каналҳои калийро, ки ба ATP вобаста аст, дар мембранаҳои бета фаъолонаи дастгоҳҳои исломи гадуди зери меъда ҷойгир мекунад, боиси деполяризатсия ва кушодани каналҳои калсий, боиси афзоиши инсулин мегардад. Вокуниши инсулинотропӣ дар давоми 30 дақиқа пас аз истифодаи он меафзояд ва ҳангоми коҳиш додани глюкозаи хун ҳангоми хӯрокхӯрӣ мушоҳида мешавад (консентратсияи инсулин байни хӯрок афзоиш намеёбад).

Дар таҷрибаҳо дар vivo ва ҳайвонот таъсири мутагенӣ, тератогенӣ, канцерогенӣ ва ҳосилхезиро ошкор накардаанд.

Ҳамкорӣ

Бета-блокаторҳо, ингибиторҳои ACE, хлорамфеникол, антикоагулянтҳои ғайримустақим (ҳосилаҳои коумарин), NSAIDҳо, пробенецид, салицилатҳо, MAO ингибиторҳо, сульфаниламидҳо, спиртҳо, стероидҳои анаболитикӣ - таъсирро тақвият медиҳанд. Блокаторҳои канали калтсий, кортикостероидҳо, диуретикҳо (бахусус тиазидҳо), изониазид, кислотаи никотинӣ дар вояи баланд, эстрогенҳо, аз ҷумла ҳамчун як қисми контрасептивҳои шифоҳӣ, фенотиазинҳо, фенитоин, симпатомиметика, гормонҳои сипаршакл таъсирро суст мекунанд.

Аз меъёр зиёд

Аломатҳо: гипогликемия (гуруснагӣ, ҳисси хастагӣ ва заифӣ, дарди сар, асабоният, изтироб, хоболудӣ, хоби ором, хобҳои даҳшатнок, тағироти рафторӣ ба шабеҳи он, ки ҳангоми заҳролудшавӣ аз майзадагӣ мушоҳида мешавад, тамаркузи сусти диққат, сухани шунавоӣ, нооромӣ, ғусса, дилбењузурї, шикамдард, шамолхўрии сард, кома ва ѓайра).

Табобат: бо гипогликемияи мӯътадил, бе аломатҳои неврологӣ ва гум кардани ҳуш - гирифтани дохили карбогидратҳо (қанд ё маҳлули глюкоза) ва танзими миқдор ё парҳез. Дар шакли вазнин (рагкашӣ, гум кардани ҳуш, кома) - ҳангоми ворид намудани маҳлули 50% глюкоза ва инфузия 10% маҳлул барои нигоҳ доштани сатҳи глюкозаи хун на камтар аз 5,5 ммоль / л.

Тадбирҳо барои модда Repaglinide

Дар беморони дорои функсияи ҷигар ё гурдаҳо эҳтиёт кунед. Ҳангоми табобат мунтазам сатҳи глюкозаро дар хун дар меъдаи холӣ ва пас аз хӯрок хӯрдан, қати ҳаррӯзаи консентратсияи глюкоза дар хун ва пешоб бояд назорат кард. Беморро аз хатари зиёдшавии гипогликемия дар сурати вайрон кардани режими вояи ғизо, номувофиқат огоҳ кардан лозим аст, аз ҷумла ҳангоми рӯза, ҳангоми нӯшидани машрубот. Бо фишори равонии ҷисмонӣ ва эҳсосӣ, тасҳеҳи миқдор зарур аст.

Ҳангоми кор дар ронандагони воситаҳои нақлиёт ва одамоне, ки касбашон бо зиёд шудани диққат алоқаманд аст, эҳтиёткор бошед.

Шакли вояи

Таблетҳо 0,5 мг, 1 мг, 2 мг

Як њаб дар бар мегирад

моддаҳои фаъол - репаглинид 0,5 мг, 1.0 мг, 2.0 мг,

моддаҳои ёридиҳанда: целлюлозаи микрокристаллӣ, крахмал картошка, фосфати калтсий, полакрилин, повидон К-30, глицерин, полоксамер 188, магний ё стеарати калтсий, оксиди оҳании зард (E 172) барои 1 мг доз, оксиди оҳан сурх (E 172) барои 2 мг доз. .

Планшетҳо сафед ё қариб сафед мебошанд (барои миқдори 0,5 мг), аз зард зард то зард (барои миқдори 1,0 мг), аз гулобии гулобӣ ба гулобӣ (барои миқдори 2,0 мг), даврашакл, бо сатҳи биконвекс.

Хусусиятҳои фармакологӣ

Фармакокинетика

Репаглиниди аз рӯдаи рӯда зуд ҷаббида мешавад, ки бо афзоиши босуръати консентратсияи он дар плазма ҳамроҳ мешавад. Консентратсияи максималии реаглинид дар плазма дар давоми як соат пас аз ворид шудан ба даст оварда мешавад.

Вақте ки он фавран пеш аз хӯрок, 15 дақиқа ё 30 дақиқа пеш аз хӯрок ё дар меъдаи холӣ гирифта шуд, байни фармакокинетикаи репаглинид фарқияти аз ҷиҳати клиникӣ аҳамиятнок мавҷуд набуд.

Фармакокинетикаи репаглинид бо мавҷудияти миёнаи мутлақи биологии 63% тавсиф карда мешавад (коэффитсиенти дигаршаванда (CV) 11%).

Дар таҳқиқоти клиникӣ, тағирёбии баланди фардии (60%) консентратсияи плаглиниди плазма ошкор карда шуд. Тағйирпазирии фардӣ аз паст то миёна ба вуҷуд меояд (35%). Азбаски титркунии вояи репаглинид вобаста ба аксуламали клиникии бемор ба терапия сурат мегирад, тағирпазирии фардӣ ба самаранокии терапия таъсир намерасонад.

Фармакокинетикаи репаглинид бо миқдори ками паҳншавии 30 л (мутобиқи тақсимот дар моеъи дохили ҳуҷайра) ва инчунин дараҷаи баланди пайвастшавӣ бо сафедаҳои плазмавии одам (зиёда аз 98%) тавсиф мешавад.

Пас аз расидан ба консентратсияи максималӣ (Cmax), миқдори плазма зуд коҳиш меёбад. Муҳлати нисфи дору (t½) тақрибан як соат аст. Репаглинид аз бадан дар муддати 4-6 соат пурра хориҷ карда мешавад. Репаглинид асосан аз ҷониби изофензи CYP2C8 метаболизм карда мешавад, аммо бо вуҷуди он ки то ҳадди камтар аз изофензими CYP3A4 вуҷуд дорад ва ягон метаболите, ки таъсири гипогликемикии аз ҷиҳати клиникӣ муҳим дошта муайян карда нашудааст.

Метаболитҳои репаглиниди асосан аз рӯдаҳо хориҷ карда мешаванд, дар сурате ки камтар аз 1% маводи мухаддир дар наҷос бетағйир мондаанд. Қисми ками (тақрибан 8%) вояи воридшаванда дар пешоб, асосан дар шакли метаболитҳо пайдо мешавад.

Гурӯҳҳои махсуси бемор

Гӯшдории репаглинидҳо дар беморони норасоии ҷигар ва дар беморони калонсоли диабети навъи 2 зиёд мешавад. Арзишҳои AUC (SD) пас аз як вояи 2 мг маводи мухаддир (4 мг дар беморони норасоии ҷигар) дар ихтиёриёни солим 31,4 нг / мл х соат (28.3), 304.9 нг / мл х соат (228,0) буданд. ) дар беморони норасоии ҷигар ва 117.9 нг / мл х соат (83.8) дар беморони калонсоли диабети навъи 2.

Пас аз 5 рӯзи муолиҷа бо репаглинид (2 мг х 3 бор дар як рӯз), беморони норасоии шадиди гурда (клиренин: 20-39 мл / мин) афзоиши назарраси 2 маротиба аз баландшавии экспресс (AUC) ва ҳаёти нимрӯзиро нишон доданд (t1 / 2) ) дар муқоиса бо беморони дорои функсияи муқаррарии гурда.

Фармакодинамика

Репаглид® - доруи шифоҳии гипогликемии амалҳои кӯтоҳ. Глюкозаи хунро тавассути ҳавасманд намудани баровардани инсулин аз гадуди зери меъда ба зудӣ паст мекунад. Он ба мембранаи ячейка бо протеини рецептор барои ин дору мепайвандад. Ин ба бастани каналҳои калий вобаста ба ATP ва деполяризатсияи мембранаи ҳуҷайра оварда мерасонад, ки дар навбати худ ба кушодани каналҳои калсий мусоидат мекунад. Истеъмоли калтсий дар дохили ҳуҷайра боиси ҷудошавии инсулин мегардад.

Дар беморони гирифтори диабети навъи 2 аксуламали инсулинотропӣ дар давоми 30 дақиқа пас аз қабул карда шудани дору мушоҳида карда мешавад. Ин пастшавии глюкозаи хунро дар тӯли тамоми давраи истеъмоли ғизо таъмин мекунад. Дар ин ҳолат, сатҳи репаглинид дар плазма зуд коҳиш меёбад ва пас аз 4 соат аз истеъмоли дору дар плазмаи беморони гирифтори диабети навъи 2, консентратсияи пасти дору муайян карда мешавад.

Самаранокии клиникӣ ва бехатарӣ

Камшавии миқдори глюкозаи вояи вобастагӣ дар беморони диабети навъи 2 бо таъин кардани репаглинид дар вояи аз 0,5 то 4 мг ба назар мерасад. Тадқиқотҳои клиникӣ нишон доданд, ки репаглинидро пеш аз хӯрок гирифтан лозим аст (миқдори қаблӣ).

Нишондод барои истифода

- бемории диабети намуди 2 бо бесамарии терапияи парҳезӣ, вазн ва фаъолияти ҷисмонӣ

- намуди 2 диабети қанд дар якҷоягӣ бо метформин дар ҳолатҳое, ки тавассути истифодаи метформин монотерапия назорати гликемикии қаноатбахш ба даст овардан ғайриимкон аст.

Муолиҷа бояд ҳамчун воситаи иловагӣ барои терапияи парҳезӣ ва фаъолияти ҷисмонӣ барои паст кардани сатҳи глюкозаи хун муқаррар карда шавад.

Микдори таъин ва истифода

Репаглинид пешакӣ таъин карда мешавад. Интихоби вояи интихоби шахс ба хотири беҳтар кардани назорати гликемикӣ гузаронида мешавад. Илова ба мониторинги мунтазами худидоракунии сатҳи глюкозаи хун ва пешоб, аз ҷониби духтур мониторинги глюкоза бояд барои муайян кардани вояи ҳадди ақали самаранок барои бемор гузаронида шавад. Консентратсияи гемоглобини гликозилшуда низ нишондиҳандаи вокуниши бемор ба терапия мебошад. Мониторинги даврии консентратсияи глюкоза барои муайян кардани коҳиши номутаносиби консентратсияи хун дар таъиноти аввалини бемор бо репаглинид дар вояи ҳадди тавсияшуда (яъне, бемор "муқовимати ибтидоӣ" дорад), инчунин муайян кардани суст шудани аксуламали гипогликемикӣ ба ин дору пас аз табобати пешинаи самаранок зарур аст (яъне бемор "муқовимати дуюмдараҷа" дорад).

Истифодаи кӯтоҳмуддати репаглинид метавонад дар давраи аз даст додани муваққатии назорат дар беморони гирифтори диабети намуди 2, одатан парҳези хуб назоратшаванда бошад.

Микдори маводи мухаддир вобаста ба сатҳи глюкоза дар хун аз ҷониби духтур муайян карда мешавад.

Барои бемороне, ки қаблан дигар доруҳои гипогликемикии шифоҳӣ надоштанд, вояи тавсияшудаи яквақта то хӯроки асосӣ 0,5 мг аст. Тасҳеҳи вояи як ҳафта ё як маротиба дар ду ҳафта гузаронида мешавад (ҳангоми тамаркуз ба консентратсияи глюкоза дар хун ҳамчун нишондиҳандаи вокуниш ба терапия).Агар бемор аз гирифтани дигар агенти шифоҳии гипогликемикӣ ба табобат бо Репаглид® гузарад, пас тавсия дода мешавад, ки пеш аз ҳар хӯроки асосӣ 1 мг лозим аст.

Миқдори максималии тавсияшуда пеш аз хӯрокхӯрӣ 4 мг аст. Миқдори максималии шабонарӯзӣ набояд аз 16 мг зиёд бошад.

Тадқиқотҳои клиникӣ дар беморони аз 75 сола боло гузаронида нашудаанд.

Функсияи вайроншудаи гурда ба ихроҷи репаглинид таъсир намерасонад. 8% вояи ягонаи репаглиниди гирифташуда тавассути гурдаҳо хориҷ карда мешавад ва тозакунии умумии плазма дар маҳсулот дар беморони норасоии гурда коҳиш меёбад. Аз сабаби он, ки ҳассосияти инсулин дар беморони диабет бо норасоии гурда меафзояд, ҳангоми интихоби вояи ин гуна беморон эҳтиёт бояд шуд.

Тадқиқотҳои клиникӣ дар беморони норасоии ҷигар гузаронида нашудаанд.

Беморони гирифтори дебитатсия ва рӯҳафтода

Дар беморони гирифтори дардовар ва музтариб вояи аввалия ва нигоҳдорӣ бояд консервативӣ бошанд. Ҳангоми интихоби вояҳо барои пешгирӣ намудани рушди гипогликемия бояд эҳтиёт шавад.

Бемороне, ки қаблан доруҳои дигари шифоҳии гипогликемиро гирифтанд

Интиқоли беморони терапевт бо дигар доруҳои гипогликемии даҳонӣ ба табобат бо репаглинид фавран имконпазир аст. Аммо, алоқаи дақиқи байни вояи репаглинид ва вояи дигар доруҳои гипогликемикӣ ошкор нашудааст. Микдори ҳадди ниҳоии ибтидоӣ барои беморон, ки ба репаглинид интиқол дода мешаванд, 1 мг пеш аз хӯроки асосӣ аст.

Дар ҳолати мониторинги нокифояи сатҳи глюкозаи хун дар монотерапияи метафмин ҳангоми яклухт бо метформин таъин кардан мумкин аст. Дар ин ҳолат, вояи метформин нигоҳ дошта мешавад ва репаглинид ҳамчун доруи ҳамроҳкунанда илова карда мешавад. Микдори аввалини репаглинид 0,5 мг пеш аз хӯрок аст. Интихоби вояи бояд мутобиқи сатҳи глюкоза дар хун, монанди монотерапия, гузаронида шавад.

Самаранокӣ ва бехатарии табобат бо репаглинид дар ашхоси аз 18-сола хурд тафтиш карда нашудааст. Маълумот нест.

Репаглиди® бояд пеш аз хӯроки асосӣ истеъмол карда шавад (аз он ҷумла препандиалӣ). Микдори одатан дар давоми 15 дақиқа пас аз хӯрок хӯрдан мумкин аст, аммо ин вақт метавонад аз 30 дақиқа пеш аз хӯрок фарқ карда шавад (аз он ҷумла 2,3 ва 4 хӯрок дар як рӯз). Беморон дар бораи хӯрокхӯрӣ (ё бо хӯроки иловагӣ) бояд дар бораи вуқӯъи (ё илова кардани) вояи нисбат ба ин хӯрок хабардор карда шаванд.