Биосинтези холестерол ва биохимияи он - Диабет
Бидуни шубҳа, холестирин аз маъруфтарин липид барои ҷомеа аст, зеро бо таносуби баланд байни холестирини баланди хун ва басомади бемориҳои дилу раг маълум аст. Таваҷҷӯҳи камтар ба нақши ҳалкунандаи холестерин ҳамчун як ҷузъи мембранаҳои ҳуҷайра ва ҳамчун муқаддаси гормонҳои стероид ва кислотаҳо равона шудааст. Холестерол барои бисёр ҳайвонот, аз ҷумла одамон, лозим аст, аммо мавҷудияти он дар ғизои ширхорӣ ихтиёрӣ аст - худи ҳуҷайраҳои бадан метавонанд онро аз прекурсорҳои оддӣ синтез кунанд.
Сохтори ин пайвастагии 27-карбон роҳи мураккаби биосинтези онро пешниҳод мекунад, аммо ҳама атомҳои карбонаш аз ҷониби як прекурсор ягона - ацетат таъмин карда мешаванд. Блокҳои изоприн - муҳимтарин миёнаравҳо аз ацетат то холестирин, онҳо пешгузаштҳои бисёр липидҳои табиӣ мебошанд ва механизмҳое, ки блокҳои изофрен полимеризатсия мешаванд, дар тамоми роҳҳои мубодилаи метаболизм яксонанд.
Мо аз баррасии марҳилаҳои асосии ҷараёни биосинтези холестерин аз ацетат оғоз карда, пас интиқоли холестеринро ба воситаи гардиши хун, азхудкунии он аз ҷониби ҳуҷайраҳо, танзими муқаррарии синтези холестерин ва танзими ҳолати фурӯбарӣ ё интиқол. Он гоҳ мо дигар моддаҳоеро мебинем, ки аз холестерол пайдо мешаванд, ба монанди кислотаҳои safro ва гормонҳои стероид. Дар ниҳоят, тавсифи роҳҳои биосинтетикӣ барои ташаккули бисёр пайвастагиҳо - ҳосилаҳои блокҳои изопрен, ки дар онҳо марҳилаҳои ибтидоии синтези холестерин мавҷуданд, унсури ғайриоддии конденсияи изопреноид дар биосинтезро нишон медиҳад.
Холестерол аз ацетил-Коа дар чор марҳила истеҳсол карда мешавад
Холестирин, ба монанди кислотаҳои равғании занҷири дароз, аз ацетил-Коа сохта шудааст, аммо шакли ҷамъшавӣ комилан фарқ мекунад. Дар таҷрибаҳои аввал ацетат бо 14 С нишон дода шудааст ё дар атоми метил ё карбоксил атом ба хӯроки чорво илова карда шудааст. Дар асоси тақсимоти нишона дар холестирин, ки аз ду гурӯҳи ҳайвонҳо ҷудо карда шудаанд (Расми 21-32), марҳилаҳои ферментативии биосинтези холестерин тавсиф карда шуданд.
Наќшаи. 21-32. Манбаи атомҳои карбон аз холестерол. Ҳангоми таҷрибаҳо бо истифодаи ацетати радиоактивӣ, ки бо карбон метил (сиёҳ) ё карбоксил карбон (сурх) ишора шудааст. Дар сохтори конденсӣ ҳалқаҳо бо ҳарфҳои A то D ишора карда мешаванд.
Синтез дар чор марҳила сурат мегирад, тавре ки дар расми 2 нишон дода шудааст. 21-33: (1) муттаҳидшавии пасмондаи сеетҳои ацетатӣ бо пайдоиши шаш карбондозии мевонатата, (2) табдилёбии мевалонат ба блокҳои изопрении фаъолшуда, (3) полимеризатсияи шаш воҳиди панҷ карбон аз изопрен бо ташаккули 30 каралини хати карбон, (4) ба циклизатсия ба квален. чаҳор ҳалқаи ядрои стероидӣ ва пас аз он як қатор тағирот (оксидшавӣ, хориҷшавӣ ё муҳоҷирати гурӯҳҳои метилӣ) бо ташаккули холестерол.
Наќшаи. 21-33. Тасвири генералии биосинтези холестерол. Чор матни синтез дар матн муҳокима карда мешаванд. Блокҳои изопренӣ дар сквален бо рахҳои рангоранг бо сурх ишора карда шудаанд.
Марҳилаи (1). Синтези Mevalonate аз ацетат. Марҳилаи аввали биосинтези холестерол боиси ташаккули маҳсулоти фосилавӣ мегардад mevalonate (Расми 21-34). Ду молекулаи ацетил CoA ба ацетоацетил CoA дохил мешаванд, ки бо молекулаи ацетил CoA сеюм конденсация шуда як таркиби шаш карбон мебошанд β-гидрокси-β-метилглютарил-CoA (HM G -CoA). Ин ду аксуламали аввал катализатсия мешаванд тиолаз ва синтазаи NM G -CoA мутаносибан. Cytosolic Синтазаи NM G-CoA Ин роҳи мубодилаи метаболизатсия аз изофензияи митохондрӣ фарқ мекунад, ки синтези NM G -CoA-ро ҳангоми ташаккули ҷасади кетонҳо катализ мекунад (Расми 17-18).
Наќшаи. 21-34. Ташаккули мевалонат аз ацетил-Коа. Сарчашмаи C-1 ва C-2 аз ацетил-КоА дар гулобӣ қайд карда шудааст.
Реаксияи сеюм суръати тамоми равандро маҳдуд мекунад. Дар он NM G -CoA то ба мевалонат кам карда мешавад, ки барои онҳо ҳар яке аз ду молекулаи NA D PH ду электронро таъмин мекунанд. Редуктези HMG-CoA - Протеини ҷудонашавандаи протеини мембранаи ҳамвор, он ҳамчун нуқтаи асосии танзими роҳи метаболикии ташаккули холестерин хизмат хоҳад кард.
Марҳилаи (2). Табдил додани мевалонат ба ду изофрени фаъолшуда. Дар марҳилаи навбатии синтези холестерин, се гурӯҳи фосфатҳо аз молекулаҳои ATP ба мевалонат интиқол дода мешаванд (Расми 21-35). Фосфат ба гурӯҳи гидроксил дар марҳилаи 3-фосфо-5-пирофосфомевалонат дар фосилаи 3-фосфо-5-пирофосфомевалонат вобаста аст, дар қадами минбаъда ҳардуи ин фосфатҳо ва гурўҳи ҳамсояи карбоксил таркиб ёфтаанд, ки дар маҳсулоти панҷ карбон bond 3 пайваст мешаванд.пирофосфати изопентенил. Ин яке аз ду изопрени фаъолшуда мебошад - иштирокчиёни асосии синтези холестерол. Изомеризатсияи Δ 3 -исопентенилпирофосфат изопрени дуюмро фаъол мекунад дифетиллилил пирофосфат. Синтези пирофосфати изопентенил дар цитоплазми ҳуҷайраҳои растанӣ мувофиқи роҳе, ки дар ин ҷо тавсиф шудааст, сурат мегирад. Бо вуҷуди ин, хлоропластҳои растанӣ ва бактерияҳои зиёд роҳеро, ки аз Mevalonate мустақил нестанд, истифода мебаранд. Ин роҳи алтернативӣ дар ҳайвонот пайдо карда нашудааст, аз ин рӯ ҳангоми ташкили антибиотикҳои нав ҷолиб аст.
Наќшаи. Соати 21-35. Табдил додани мевалонат ба блокҳои изопренаи фаъолшуда. Шаш воҳиди фаъолшуда ба ҳам омезиш ёфта, скалаленро ташкил медиҳанд (ниг. Тасвири 21-36). Гурӯҳҳои таркшудаи 3-фосфо-5-пирофосфомваланат бо ранги гулобӣ таъкид карда шудаанд. Дар қавсҳои мураббаъ фосилавии гипотетикӣ мебошад.
Марҳилаи (3). Конденсация кардани шаш агрегати изопренаи фаъол барои ташаккули скалалин. Пирофосфати изопентенил ва диметиллилил ҳоло ба конденсасияи сарпӯш мегузаранд, ки дар он як гурӯҳи пирофосфат ҳаракат мекунанд ва занҷираи 10-карбон ба вуҷуд меоянд - пирофилоти геранил (Расми 21-36). (Пирофосфат ба сар часпидааст.) Пирофосфати Геранил ба зери конвентсия бо изофентенил пирофосфат ва шаклҳои фосилавии 15-карбон мегузарад. фарнезил пирофосфат. Ниҳоят, ду молекулаи пирофилати пирофосфат «аз сари ҳам» муттаҳид мешаванд ва ҳардуи гуруҳи фосфатҳо хориҷ мешаванд - squalene.
Наќшаи. 21-36. Ташаккули сквалена. Сохтори скалалин аз 30 атомҳои карбон ба вуҷуд меояд, ки дар натиҷаи конденсацияи пайдарпай бо блокҳои изофрен (панҷ карбон) фаъол карда шаванд.
Номҳои умумие барои ин миёнаравон аз номҳои манбаъҳое, ки аввал аз онҳо ҷудо шуда буданд, омадаанд. Гераниол, як ҷузъи равғани роза, маззаи герань дорад ва фарнесол, ки дар рангҳои aknesia farnesa ёфт шудааст, савсани хушбӯйи водӣ мебошад. Аксари бӯйҳои табиии растаниҳо ба пайвастагиҳо аз блокҳои изопрен иборатанд. Сквалена, ки аввал аз ҷигари шарқ ҷудо карда шудааст (Навъи Squalus), аз 30 атомҳои карбон иборат аст: 24 атом дар занҷири асосӣ ва шаш атом дар ҷойгузини металл.
Марҳилаи (4). Табдили скалалин ба чор ҳалқачаи як стероид. Дар анҷир. 21-37 ба таври равшан дида мешавад, ки сохтори занҷири сквален ва стеролҳо - сиклӣ. Ҳама стеролҳо дорои чор ҳалқаҳои моеъшуда мебошанд, ки ядрои стероидро ташкил медиҳанд ва ҳамаи онҳо спирти дорои гурӯҳи гидроксил дар атом C-3 мебошанд, бинобар ин номи англисӣ sterol мебошад. Дар зери амал квалени монооксигеназа як атом оксиген аз О ба охири занҷири скалалин илова карда мешавад 2 ва эпоксид пайдо мешавад. Ин фермент боз як оксидиаз функсияи омехта аст (илова кунед 21-1), NADPH боз як атоми оксигенро аз O коҳиш медиҳад 2 ба Х2 О. Маҳсулоти дукарата squalene-2,3-эпоксид тавре гузошта шудааст, ки аксуламал ба таври аҷибе метавонад занҷири эпоксиди скалалинро ба сохтори даврӣ табдил диҳад. Дар ҳуҷайраҳои ҳайвонот, ин сиклизатсия ба ланостер ки дорои чор ҳалқае мебошад, ки ба ядрои стероид хосанд. Дар натиҷа, ланостерол ба як қатор тақрибан 20 аксуламал ба холестирин табдил меёбад, ки муҳоҷирати баъзе гурӯҳҳои металлӣ ва рафъи дигаронро дар бар мегирад. Тасвири ин роҳи аҷиби биосинтез, ки яке аз мушкилтарин дар байни маъруфтарин аст, аз ҷониби Конрад Блоч, Теодор Лин, Ҷон Корнфорт ва Ҷорҷ Попиак дар охири солҳои 1950 сохта шудааст.
Наќшаи. 21-37. Пӯшидани ҳалқа скалалени хатиро ба як ядрои стероидияи ғализшуда табдил медиҳад. Марҳилаи аввал тавассути оксидаз бо функсияи омехта (моноксигеназа) катализ мешавад, ки cosubstrate N AD AD мебошад. Маҳсулот як эпоксид мебошад, ки дар марҳилаи навбатӣ сиклоидро ташкил медиҳад. Маҳсули ниҳоии ин реаксияҳо дар ҳуҷайраҳои ҳайвон холестирин аст; дар организмҳои дигар стеролҳо аз он каме фарқ мекунанд.
Холестирин як хислати стеролии ҳуҷайраҳои ҳайвонот, наботот, занбӯруғҳо ва протистҳо мебошад, ки дигар стеролҳои хеле монанд доранд.
Онҳо ҳамон як роҳи синтезро барои скалалин-2,3-эпоксид истифода мебаранд, аммо баъд роҳҳо каме пароканда мешаванд ва дигар стеролҳо, ба монанди сигмастерол дар бисёр растаниҳо ва эргостерол дар мухит пайдо мешаванд (Расми 21-37).
Мисоли 21-1 Арзиши нерӯ барои синтези скалалин
Синтези як молекулаи скалалин чӣ қадар хароҷоти энергетикӣ доранд (ҳамчун молекулаҳои ATP ифода карда мешаванд)?
Ҳалли. Дар синтези скалалин аз ацетил-Коа, ATP танҳо дар марҳилае гузаронида мешавад, ки мевалонат ба прекурсорҳои фаъолшудаи изопрени скопален табдил меёбанд. Барои сохтани молекулаи скаленалӣ шаш молекулаи фаъолшудаи изопрен ва барои истеҳсоли ҳар як молекулаи се молекулаи ATP лозиманд. Умуман, 18 молекулаи ATP барои синтези як молекулаи скалалин мавҷуданд.
Пайвастаги холестирин дар бадан
Дар устухонҳо миқдори зиёди холестерин дар ҷигар синтез карда мешаванд. Баъзе холестиринҳо, ки дар он ҷо синтез карда шудаанд, ба мембранаҳои гепатоцитҳо дохил карда шудаанд, аммо он асосан дар яке аз се шаклҳои он бароварда мешавад: холестирин билярӣ (өт), кислотаҳои холе ё холестерол. Кислотаи нос ва намакҳои онҳо ҳосилаҳои гидрофилии холестирин мебошанд, ки дар ҷигар синтез карда мешаванд ва ба ҳозима липидҳо мусоидат мекунанд (Расми 17-1). Эстерҳои холестирин дар амал ҷигарро ташкил медиҳанд acyl-CoA-холестирин-acyltransferase (ACAT). Ин фермент интиқоли боқимондаи кислотаи равғаниро аз коэнзим А ба гурӯҳи гидроксилии холестирин катализ мекунад (Расми 21-38), холестиринро ба шакли гидрофобӣ табдил медиҳад. Эстерҳои холестерин дар заррачаҳои махфии липопротеин бо истифодаи холестерин ё бо ҷигар ба дигар бофта интиқол дода мешаванд.
Наќшаи. 21-38. Синтези эфирҳои холестерин. Etherification холестиринро барои нигоҳдорӣ ва интиқол боз ҳам шакли гидрофобӣ мегардонад.
Холестирин барои ҳама бофтаҳои организмҳои афзояндаи ҳайвонот барои синтези мембранаҳо зарур аст ва баъзе узвҳо (масалан, ғадудҳои adrenal ва ғадудҳои ҷинсӣ) холестиринро ҳамчун пешгузаштаи гормонҳои стероидӣ истифода мебаранд (дар ин ҷо дар ин бора сухан меравад). Холестирин инчунин як пешгузаштаи витамини D мебошад (ниг. Тасвири 10-20, саҳ. 1).
Холестерол ва дигар липидҳо плазмаи липопротеинҳоро мегузаронанд
Эстерҳои холестирин ва холестирин, ба монанди триацилглицеролҳо ва фосфолипидҳо, дар амал дар об ҳалшавандаанд, аммо онҳо бояд аз бофтаи оне, ки дар он ҷо синтез карда шуда буданд, ба бофтаҳои он ҷое, ки захира ё истеъмол хоҳанд шуд, гузаранд. Онҳо тавассути гардиши хун дар шакли интиқол дода мешаванд липопротеинҳои плазмаи хун - комплексҳои макромолекулаҳои сафедаҳои мушаххаси мушаххас (аполипопротеинҳо) бо фосфолипидҳо, холестерин, эстерҳои холестерин ва триацилглицеролҳое, ки дар ин комплексҳо дар таркибҳои гуногун мавҷуданд.
Аполипопротеинҳо ("apo" ба худи протеини липидӣ алоқаманд аст) бо липидҳо якҷоя шуда, якчанд фраксияҳои зарраҳои липопротеинро ташкил медиҳанд - комплексҳои сферикӣ бо марказҳои липидҳои гидрофобӣ ва занҷири гидрофили аминокислотаҳо дар сатҳи онҳо (Расми 21-39, а). Бо омезишҳои гуногуни липидҳо ва сафедаҳо заррачаҳои зичии гуногун - аз chylomicrons то липопротеинҳои зич ташкил меёбанд. Ин зарраҳоро бо ёрии ултрасентрифуатсия ҷудо кардан мумкин аст (Ҷадвали 21-1) ва бо истифода аз микроскопияи электронӣ мушоҳида карда мешавад (Расми 21-39, б). Ҳар як фраксияи липопротеинҳо вазифаи муайянеро иҷро мекунанд, ки он бо ҷои синтез, таркиби липидҳо ва таркиби аполипопротеин муайян карда мешавад. Дар плазмаи хуни одам ҳадди аққал 10 аполипопротеидҳо пайдо шуданд (Ҷадвали 21-2), ки ҳаҷмашон гуногун, аксуламал бо антителоҳои мушаххас ва тақсими хос дар синфҳои гуногуни липопротеинҳо гуногун мебошанд. Ин компонентҳои сафеда ҳамчун моддаҳои сигналдиҳӣ, ки липопротеинҳоро ба бофтаҳои мушаххас равона мекунанд ё ферментҳои фаъолкунанда, ки ба липопротеинҳо фаъоланд, амал мекунанд.
Ҷадвали 21-1. Липопротеинҳои плазми инсон
Таркиби (ҳиссаи фоиз,%)
r = 513,000). Як заррачаи LDL дорои як ядрои тақрибан 1,500 молекулаи эстерҳои холестерин мебошад, дар атрофи ядро 500 молекулаи холестерин, 800 молекулаи фосфолипидҳо ва як молекулаи apoB-100 мавҷуданд. b - чор синфи липопротеинҳо, ки бо микроскопи электронӣ намоён мешаванд (пас аз зуҳури манфӣ). Соат аз рӯи самти чапи болоии чап: chylomicrons - диаметри аз 50 то 200 нм, PL O NP - аз 28 то 70 нм, HDL - аз 8 то 11 нм ва LDL - аз 20 то 55 нм. Хусусиятҳои липопротеидҳо дар ҷадвал оварда шудаанд. 21-2.
Чиломикронҳо, дар Сек. 17, трансисилглицеролҳои ғизоиро аз рӯда ба бофтаҳои дигар гузаронанд. Онҳо калонтарин липопротеинҳо мебошанд, ки зичии камтарин доранд ва миқдори нисбатан нисбии триацилглицеролҳо (Расми 17-2). Хиломикронҳо дар ER-и ҳуҷайраҳои эпителиалӣ синтез карда мешаванд, ки рӯдаҳои майда мебошанд, сипас тавассути системаи лимфа ҳаракат мекунанд ва ба вартаи чапи субклавии чап ворид мешаванд. Аполипопротеидҳои Chylomicron apoB-48 (барои ин синфи липопротеинҳо беназир мебошанд), apoE ва apoC-II доранд (Ҷадвали 21-2). AroC-II липопротеинҳои липазро дар капиллярҳои бофтаҳои чарбу, дил, мушакҳои скелетӣ ва ғадуди ширмак фаъол мекунад ва ҷараёни кислотаҳои озоди равғаниро ба ин бофтаҳо таъмин мекунад. Ҳамин тариқ, chylomicrons кислотаҳои равғании хӯрокаро ба бофтаҳо интиқол медиҳанд ва дар он ҷо онҳо ҳамчун сӯзишворӣ истеъмол карда мешаванд (Расми 21-40). Қисмати боқимондаҳои хиломикрон (асосан аз триацилглицеролҳо озоданд, аммо холестирин, apoE ва apoB-48 доранд) тавассути гардиши хун ба ҷигар интиқол дода мешаванд. Дар ҷигар, ретсепторҳо apoE-ро, ки дар пасмондаи chylomicron мавҷуданд, пайванд мекунанд ва азхудкунии онҳоро тавассути эндоцитоз миёнаравӣ мекунанд. Дар гепатоцитҳо ин пасмондаҳо холестиринро хориҷ мекунанд ва дар лизосомҳо нобуд мешаванд.
Ҷадвали 21-2. Аполипопротеидҳои плазми инсон
Функсия (агар маълум бошад)
L CATро фаъол мекунад, бо интиқолдиҳандаи ABC ҳамкорӣ мекунад
L CAT-ро манъ мекунад
L CAT, интиқол / тозакунии холестеролро фаъол мекунад
Ба ресепторҳои LDL мепайвандад
Chylomicrons, VLDL, HDL
Chylomicrons, VLDL, HDL
Chylomicrons, VLDL, HDL
Ба тозакунии VLDL ва пасмонҳои chylomicron шурӯъ мекунад
Вақте ки хӯрок аз кислотаҳои равғанӣ зиёдтар аст, ки онро метавон ҳамчун сӯзишворӣ истифода бурд, онҳо ба триацилглицеролҳо дар ҷигар табдил меёбанд ва фраксияро бо аполипопротеидҳои мушаххас ташкил медиҳанд липопротеинҳои зичии кам (VLDL). Карбогидратҳои аз ҳад зиёд дар ҷигар инчунин ба триацилглицерол табдил дода шуда, ҳамчун VLDL содир карда мешаванд (Расми 21-40, а).Илова ба триацилглицеролҳо, фраксияи VLDL миқдори муайяни холестерин ва эстерҳои холестерин, инчунин apoB-100, apoC-1, apoC-II, apoC III ва apoE дорад (Ҷадвали 21-2). Ин липопротеидҳо низ тавассути хун аз ҷигар ба мушакҳо ва бофтаҳои чарбу интиқол дода мешаванд, дар он ҷо пас аз липопротеидҳои липаз бо apo-C II фаъол мешаванд, кислотҳои озоди равғанӣ аз триацилглицеролҳои фраксияи VLDL раҳо мешаванд. Адипоцитҳо кислотаҳои озодро ҷамъ намуда, боз ба триацилглицерол табдил медиҳанд, ки дар ин ҳуҷайраҳо дар таркиби липидҳо (қатраҳо) нигоҳ дошта мешаванд, миоцитҳо, баръакс, кислотаҳои равғаниро фавран оксид мекунанд, то энергия тавлид кунанд. Аксари боқимондаҳои VLDL аз гардиши гепатоцитҳо хориҷ карда мешаванд. Насоси онҳо, ки ба ҷабби хломикронҳо монанд аст, аз ҷониби ретсепторҳо миёнаравӣ карда мешавад ва аз мавҷудияти apoE дар пасмондаи VLDL вобаста аст (илова бар 21-2, робитаи байни apoE ва бемории Альцгеймер тавсиф карда мешавад).
Наќшаи. Соати 21-40. Липопротеидҳо ва липидҳо, ва - липидҳо тавассути гардиши хун дар шакли липопротеидҳо интиқол дода мешаванд, ки онҳо ба якчанд фраксияҳои дорои вазифаҳои гуногун ва таркиби гуногуни сафедаҳо ва липидҳо муттаҳид карда мешаванд (ҷадвалҳои 21-1, 21-2) ва ба зичии ин фраксияҳо мувофиқат мекунанд. Липидҳои ғизоӣ ба chylomicrons муттаҳид карда мешаванд, аксарияти триацилглицеролҳои дар онҳо мавҷудбуда тавассути липопротеин липаз ба lipos ва бофтаҳои мушак дар капиллярҳо партофта мешаванд. Боқимондаҳои хиломикрон (аз ҷумла сафеда ва холестирин) аз ҷониби гепатоцитҳо ба даст оварда мешаванд. Липидҳои эндогенӣ ва холестирин аз ҷигар ба бофтаҳои adipose ва мушакҳо дар шакли VLDL интиқол дода мешаванд. Баромади липидҳо аз VLDL (дар якҷоягӣ бо аз даст додани баъзе аполипопротеинҳо) тадриҷан VLDLP-ро ба LDL табдил медиҳад, ки холестиринро ба бофтаҳои экстехматикӣ ё ба ҷигар бармегардонад. Ҷигар боқимондаҳои VLDL, LDL ва боқимондаҳои chylomicrons-ро тавассути эндоцитози ретсептории миёнаравӣ забт мекунанд. Барзиёдии холестерин дар бофтаҳои экстепатикӣ ба ҷигар LDL ба ҷигар интиқол дода мешавад. Дар ҷигар, қисми холестирин ба намакҳои өт табдил меёбад. b - намунаҳои плазмаи хун пас аз гуруснагӣ (аз чап) ва пас аз хӯрдани хӯрок бо миқдори зиёди чарбҳо (аз рост) гирифта шудаанд. Хиломикронҳое, ки тавассути хӯрдани хӯрокҳои равғанӣ ташкил шудаанд, ба плазма монандии ширро медиҳанд.
Ҳангоми аз даст додани трааксилглицеролҳо, як қисми VLDL ба пасмондаҳои VLDL мубаддал мешаванд ва онро липопротеинҳои зичии фосилавӣ (VLDL) низ меноманд, ки минбаъд триаилглицеролҳоро аз VLDL хориҷ мекунад. липопротеинҳои зичии кам (LDL) (ҷадвали 21-1). Фраксияи LDL, ки аз холестерин ва эстерҳои холестерин бой аст ва инчунин apoB-100 дорад, холестеринро ба бофтаҳои экстехматикӣ интиқол медиҳад, ки дар мембранаҳои плазми худ рецепторҳои мушаххасеро, ки apoB-100-ро эътироф мекунанд. Ин ретсепторҳо барои ба даст овардани холестирин ва эфирҳои холестерин миёнаравӣ мекунанд (тавре ки дар поён шарҳ дода шудааст).
Илова 21-2.ApoE аллелҳо паҳншавии бемории Альцгеймерро муайян мекунанд
Дар аҳолии одамӣ, се варианти маълум (се аллел) -и генҳои рамзикунонидашудаи аполипопротеин Е мавҷуданд. Аз apel alleles, аллои APOEZ маъмултарин дар одамон (тақрибан 78%) мебошанд, аллелаҳои APOE4 ва APOE2 мутаносибан 15 ва 7% мебошанд. Аллели APOE4 хусусан ба одамони гирифтори бемории Алтсгеймер хос аст ва ин робита имкон медиҳад, ки пайдоиши ин беморӣ бо эҳтимолияти зиёд пешбинӣ карда шавад. Одамоне, ки APOE4-ро ба мерос гирифтаанд, хатари баланди инкишофи бемории дер Альцгеймер доранд. Одамоне, ки барои APOE4-и homozygous ба вуҷуд меоянд, ин беморӣ 16 маротиба зиёдтар аст, синни миёнаи онҳое, ки бемор мешаванд, 70 сола аст. Барои одамоне, ки ду нусхаи AROEZ-ро мерос мегиранд, баръакс, синни миёнаи бемории Алтсгеймер аз 90 сол зиёд аст.
Асоси молекулӣ барои алоқаи байни apoE4 ва бемории Альцгеймер ҳанӯз маълум нест. Илова бар ин, то ҳол маълум нест, ки чӣ тавр apoE4 ба афзоиши решаҳои амилоид, ки зоҳиран сабаби решаи бемории Альцгеймер мебошад, таъсир расонида метавонад (ниг. Тасвири 4-31, v. 1). Пиндоштҳо ба нақши эҳтимолии apoE дар мӯътадилсозии сохтори ситоскелетии нейронҳо тамаркуз мекунанд. Протеинҳои apoE2 ва apoEZ бо як қатор сафедаҳои алоқаманд бо микротрабулаҳои нейронҳо пайваст мешаванд, дар ҳоле ки apoE4 банд намешавад. Ин метавонад марги нейронҳоро метезонад. Кадом механизми мазкур метавонад натиҷа надиҳад, ин мушоҳидаҳо барои тавсеаи фаҳмиши мо дар бораи вазифаҳои биологии аполипопротеидҳо умед мебахшанд.
Навъи чоруми липопротеинҳо - липопротеинҳои зичии баланд (HDL), ин фраксия дар ҷигар ва рӯдаҳои хурд дар шакли зарраҳои хурди протеин мавҷуд аст, ки дорои холестерин нисбатан каманд ва аз эстерҳои холестерин комилан озод мебошанд (Расми 21-40). Фраксияи HDL дорои apoA-I, apoC-I, apoC-II ва дигар аполипопротеинҳо мебошад (Ҷадвали 21-2), инчунин лецитин-холестерол-ацилтрансфераза (LC AT), ки ташаккули эфирҳои холестеринро аз леситин (фосфатидилхолин) ва холестирин катализ мекунад (Расми 21-41). L CAT дар сатҳи зарраҳои нав ташкилёфтаи HDL холестерин ва фосфатидилхолин ва VLDL пасмондаи холестеролро, ки ба ташаккул ёфтани ядро шурӯъ мекунанд, зарраҳои нав ташаккулёфтаи дислои HDLро ба зарраҳои сфераи шарқӣ HDL табдил медиҳанд. Ин липопротеине, ки аз холестерин бой аст, ба ҷигар бармегардад, дар он ҷо холестирин холӣ мешавад ва баъзе аз он холестирин ба намакҳои өт табдил меёбанд.
Наќшаи. 21-41. Реаксия бо лецитин-холестерол-ацилтрансфераза (L CAT) катализ мешавад. Ин фермент дар сатҳи зарраҳои HDL мавҷуд аст ва онро apoA-1 (як ҷузъи фраксияи HDL) фаъол мекунад. Эстерҳои холестерол дар дохили зарраҳои HDL нав ташкил шуда, онҳоро ба HDL-и баркамол табдил медиҳанд.
HDL метавонад дар ҷигар тавассути эндоцитози ретсептории миёнаравӣ ҷаббида шавад, аммо ҳадди аққал баъзе аз холестирини HDL бо дигар механизмҳо ба бофтаҳои дигар интиқол дода мешавад. Зарраҳои HDL метавонанд бо сафедаҳои ретсепторҳои SR - BI дар мембранаи плазми ҳуҷайраҳои ҷигар ва дар бофтаҳои стероидогенӣ, ба монанди ғадудҳои адреналия, пайваст шаванд. Ин ретсепторҳо эндоцитозро миёнаравӣ намекунанд, балки қисман ва интихобан интиқол додани холестерин ва дигар липидҳои фраксияи HDL ба ҳуҷайра. Фраксияи "тамомшуда" HDL дубора ба ҷараёни хун ворид мешавад, ки дар он қисмҳои нави липидҳо аз chylomicrons ва бақияи VLDL дохил мешаванд. Худи ҳамон HDL метавонад холестиринро, ки дар бофтаҳои экстраватикӣ нигоҳ дошта мешавад, ба ба ҷигар интиқол диҳад интиқоли холестирин баръакс (Расми 21-40). Дар яке аз вариантҳои баръакси нақлиёт, таъсири муштараки HDL бо ретсепторҳои SR-BI дар ҳуҷайраҳои бойи холестерин боиси паҳншавии холестирин аз сатҳи ҳуҷайра ба зарраҳои HDL мегардад ва баъдан холестиринро ба ҷигар интиқол медиҳад. Дар варианти дигари интиқоли баръакс дар як ҳуҷайраи холестерини бой, пас аз ҷудо шудани HDL, apoA-I бо транспортери фаъол, протеини ABC ҳамкорӣ мекунад. ApoA-I (ва эҳтимолан HDL) тавассути эндоцитоз ҷаббида мешавад ва сипас боз ҷудо мешавад, бо холестирин, ки ба ҷигар интиқол дода мешавад.
Протеини ABC1 як қисми оилаи калони интиқолдиҳандагони маводи мухаддир мебошад, ки ин интиқолдиҳандаҳо баъзан интиқолдиҳандагони ABC номида мешаванд, зеро ҳамаи онҳо дорои кассетаҳои ATP-ҳатмӣ доранд (ATP - кассетаҳои ҳатмӣ), онҳо инчунин ду доманҳои трансмембранаро бо шаш шаш трансмембран доранд (нигаред ба боб). 11, вв 1). Ин сафедаҳо тавассути мембранаҳои плазма бисёр ионҳо, аминокислотаҳо, витаминҳо, гормонҳои стероид ва намакҳоро ба таври фаъол интиқол медиҳанд. Намояндаи дигари ин оилаи интиқолдиҳанда протеини CFTR мебошад, ки бо фиброзияи кистӣ осеб мебинад (ниг. Илова ба 11-3, v 1).
Эстерҳои холестирин ба ҳуҷайра тавассути эндоцитозе, ки бо миёнаравҳо алоқаманд аст, ворид мешаванд
Ҳар як заррачаи LDL дар гардиши хун apoB-100 дорад, ки бо сафедаҳои ресепторҳои мушаххас шинохта шудааст -Ресепторҳои LDL дар мембранаи ҳуҷайраҳо, ки бояд холестеринро ба даст гиранд. Пайвастани LDL ба ресепторҳои LDL эндоцитозро ба вуҷуд меорад, ки дар натиҷа LDL ва ресепторҳои он ба ҳуҷайра дар дохили эндосома ворид мешаванд (Расми 21-42). Эндосома оқибат бо лизосома, ки ферментҳо дорад, ки эстерҳои холестеринро гидролиз мекунанд ва холестирин ва кислотаҳои равғаниро ба ситозол хориҷ мекунанд. ApoB-100 аз LDL инчунин таркиби аминокислотаҳоеро, ки дар дохили ситозол пинҳон мешаванд, вайрон мекунад, аммо ресепторҳои LDL таназзулро пешгирӣ намуда, ба сатҳи ҳуҷайра бармегарданд, то дар бозсозӣ дар LDL иштирок кунанд. ApoB-100 инчунин дар VLDL мавҷуд аст, аммо домени ресепторҳои ҳатмии он ба ресепторҳои LDL пайваст шуда наметавонанд; табдили VLDLP ба LDL домени ресепторро бо apoB-100 пайваст мекунад. Ин роҳи интиқоли холестеролияи хун ва эндоцитозе, ки бо ретсепторҳои миёнаравӣ дар бофтаҳои мақсаднок аз ҷониби Майкл Браун ва Ҷозеф Голдштейн омӯхта шудааст.
Майкл Браун ва Ҷозеф Голдштейн
Наќшаи. 21-42. Гирифтани холестирин тавассути эндоцитозҳои бо ретсепторҳо.
Холестирин, ки бо ин роҳ ба ҳуҷайраҳо дохил мешавад, метавонад ба мембранаҳо дохил карда ё аз ҷониби ACAT дубора тасдиқ карда шавад (Расми 21-38) барои нигаҳдорӣ дар цитозол дар қатраҳои липидҳо. Вақте ки дар фраксияи LDL хун холестирин кофӣ мавҷуд аст, ҷамъшавии холестерини барзиёд дар дохили ҳуҷайра тавассути коҳиш додани суръати синтези он пешгирӣ карда мешавад.
Ресепторҳои LDL инчунин apoE-ро бо ҳам мепайвандад ва дар ҷисми ҳиломикронҳо ва пасмондаи VLDL аз ҷигар нақши муҳим мебозад. Аммо, агар ретсепторҳои LDL дастрас набошанд (масалан, дар штамси муш бо генаи ретсепторҳои LDL-и нопадидшуда), пасмондаҳои VLDL ва chylomicrons ҳанӯз ҷигар ҷаббида мешаванд, гарчанде LDL ҷаббида намешавад. Ин нишон медиҳад, ки системаи захиравии ёрирасон барои эндоцитозҳои ретсептории миёнарави ВЛДЛ ва пасмонҳои chylomicron мавҷуданд. Яке аз ресепторҳои эҳтиётӣ протеини LRP (ресепторҳои липопротеин - протеини марбут) мебошад, ки ба ретсепторҳои липопротеин марбутанд, ки apoE ва як қатор лигандҳои дигарро мепайвандад.
Якчанд сатҳи танзими биосинтези холестерин
Синтези холестерин як раванди мураккаб ва аз ҷиҳати энергетикӣ гаронбаҳост, аз ин рӯ маълум аст, ки организм барои механизми танзими биосинтези холестерин, ки миқдори худро дар баробари хӯрок илова мекунад, муфид аст. Дар ҳайвонот истеҳсоли холестирин бо консентратсияи ҳуҷайра танзим карда мешавад
холестерин ва гормонҳои глюкагон ва инсулин. Марҳилаи табдили HMG - CoA ба мевалонат (Расми 21-34) суръатро дар роҳи мубодилаи мубодилаи холестерол (нуқтаи асосии танзим) маҳдуд мекунад. Ин реаксия аз ҷониби HMG - редуктаза катализ карда мешавад. Танзими вокуниш ба тағирёбии сатҳи холестирин тавассути системаи танзими зебои транскриптсионӣ барои генофонди рамзикунандаи HMG - CoA мубодила мешавад. Ин ген, дар якҷоягӣ бо зиёда аз 20 генҳои дигар, ки ферментҳои рамзикунандаро дар азхудкунӣ ва синтези холестерин ва кислотҳои серравгани чарбу ҳамроҳ мекунанд, аз ҷониби як оилаи хурди сафедаҳо ном доранд, ки бо унсури стерол-танзимкунандаи ташаккули сафедаҳо (SREBP, унсури танзимкунандаи сафедаҳо) идора карда мешаванд. . Баъд аз синтез, ин сафедаҳо ба ретикулаи эндоплазма ворид карда мешаванд. Ягона домени амино-терминалии SREBP ҳамчун фаъолкунандаи транскрипсия бо истифодаи механизмҳои дар Ch тасвиршуда фаъолият мекунад. 28 (ояти 3). Аммо, ин домейн ба ядро дастрасӣ надорад ва дар молекулаи SREBP мемонад, дар фаъолсозии ген иштирок намекунад. Бо мақсади фаъол кардани транскрипсияи генҳои HMG - редуктазаи CoA ва дигар генҳо, домени транскриптори фаъол аз боқимондаи SREBP бо ҷудошавии протеолитикӣ ҷудо карда мешавад. Вақте ки холестирин зиёд аст, сафедаҳои SREBP ғайрифаъол буда, дар ER дар маҷмӯъ бо сафедаи дигар бо номи SCAP (SREBP - сафеда фаъолкунандаи ҷудошуда) ҷойгир карда шудаанд (Расми 21-43). Ин холестирин ва як қатор дигар стеролҳои бандиро ба вуҷуд меорад, ки ҳамчун сенсори стерол амал мекунад. Вақте ки сатҳи стерол баланд аст, маҷмӯи SCAP - SREBP, эҳтимолан бо сафедаи дигар ҳамкорӣ мекунад, ки тамоми комплексро дар ER нигоҳ медорад. Вақте ки сатҳи стеролҳо дар ҳуҷайра кам мешавад, тағирёбии мутобиқат дар SCAP боиси аз даст додани фаъолияти нигоҳдорӣ мегардад ва комплекси SCAP - SREBP дар дохили vesicles ба маҷмааи Голги мегузарад. Дар маҷмааи Голги сафедаҳои SREBP ду маротиба аз протеазҳои гуногун ҷудо мешаванд, ҷудокунии дуюм домени аминокислотаро ба цитозол мебарорад. Ин домейн ба ядро ҳаракат мекунад ва транскрипсияи генҳои мақсаднокро фаъол мекунад. Домени протеинҳои SREBP аминокислота кӯтоҳмуддат дорад ва аз ҷониби протеасомҳо зуд вайрон мешавад (ниг. Тасвири 27-48, т. 3). Вақте ки сатҳи стерол ба таври кофӣ боло меравад, рехтани протеолитикии сафедаҳои SR EBP бо истилои аминҳо боз баста мешавад ва таназзули протеазамии доменҳои мавҷудаи фаъол боиси фаврияти генҳои мақсаднок мегардад.
Наќшаи. 21-43. Фаъолкунии SR EBP. Протеинҳои SREB P, ки бо унсури танзимкунандаи стерол танзим карда мешаванд (ранги сабз), фавран пас аз синтез ба ER ворид шуда, бо S CAP (ранги сурх) маҷмӯа ташкил медиҳанд. (N ва C ба охири сафедаҳо ва карбоксил ишора мекунанд.) Дар ҳолати S-CAP, сафедаҳои SRE BP ғайрифаъол мебошанд. Вақте ки сатҳи стерол паст мешавад, маҷмааи SR EBP-S CAP ба маҷмааи Голги мегузарад ва сафедаҳои SR EBP бо ду протеазҳои мухталиф пайваста ҷудо мешаванд. Терминали озодшудаи аминокислотаи SR EBP сафеда ба ядро интиқол дода, он ҷо транскрипсияи генҳои стеролиро танзим мекунад.
Синтези холестерин инчунин аз ҷониби якчанд механизмҳои дигар танзим карда мешавад (Расми 21-44). Назорати гормоналӣ бо тағирёбии коваленталии редуктазаи NM G-CoA миёнаравӣ мешавад. Ин фермент дар шаклҳои фосфорилатшуда (ғайрифаъол) ва депфосфоризатсияшуда (фаъол) мавҷуд аст. Глюкагон фосфоризатсия (ғайрифаксия) -и ферментро ҳавасманд мекунад ва инсулин депфосфоризатсия, ферментро фаъол сохта, синтези холестеринро мусоидат мекунад. Консентратсияи баланди холестирин дар дохили ҳуҷайра ASAT-ро фаъол мекунанд, ки эстерификацияи холестеринро барои тамоил зиёд мекунад. Ниҳоят, сатҳи баланди холестиринҳои мобилӣ транскрипсияи як генро, ки як ретсептори LDL-ро рамз мекунад, ҷилавгирӣ аз истеҳсоли ин рецептор ва аз ин рӯ, гирифтани холестиринро аз хун бозмедорад.
Наќшаи. 21-44. Танзими сатҳи холестирин тавозуни байни синтез ва азхудкунии холестеринро аз хӯрок таъмин менамояд. Глюкагон фосфорлизатсияи (ғайрифактиватсияи) редуктазаи NM G -CoA-ро осон мекунад, инсулин ба депфосфоризатсия (фаъолсозӣ) мусоидат мекунад. X - метаболитҳои номаълуми холестерол, ки протеолизии NM G -CoA редуктазаро таҳрик мекунанд.
Холестиринро ба танзим дароварда, метавонад ба бемориҳои ҷиддӣ дар одамон оварда расонад. Вақте ки миқдори умумии холестирин ва холестиринҳои синтезшуда аз ғизо аз миқдори ҷамъоварии мембранаҳо, синтез кардани намакҳо ва стероидҳо зиёд аст, ҷамъшавии патологии холестирин дар рагҳои хун пайдо мешавад (блоки атеросклеротикӣ), ки боиси бастани онҳо мегардад (атеросклероз). Дар кишварҳои пешрафтаи саноатӣ, ин норасоии қалб дар натиҷаи монеаи шоҳрагҳои коронарӣ мебошад, ки сабаби асосии маргу мир аст. Рушди атеросклероз бо сатҳи баланди холестирини хун ва хусусан бо холестерини баланд аз ҷониби фраксияи LDL таҳаммулпазир аст; сатҳи баланди HDL хун, баръакс, ба ҳолати рагҳои хун таъсири мусбат мерасонад.
Бо гиперхолестеринемияи меросӣ (норасоии генетикӣ), сатҳи холестирини хун хеле баланд аст - атеросклерозҳои шадид дар ин одамон аллакай дар кӯдакӣ инкишоф меёбанд. Аз сабаби камбуди ресепторҳои LDL, гирифтани нокифояи ретсептор бо миёнаравии холестирини LDL ба вуҷуд меояд. Дар натиҷа, холестирин аз ҷараёни хун хориҷ намешавад, вай ҷамъ мешавад ва ба ташаккул ёфтани пайроҳаҳои атеросклеротикӣ мусоидат мекунад. Сарфи назар аз холестирини барзиёд дар хун, синтези холестирини эндогенӣ идома дорад, зеро холестеринҳои берун аз ҳуҷайра барои ба танзим даровардани синтези дохили ҳуҷайра наметавонанд (Расми 21-44).Барои табобати беморони гирифтори гиперхолестеринемияи меросӣ ва дигар бемориҳое, ки бо холестирин баландшавии хуноба ҳастанд, синфҳои статин истифода мешаванд. Баъзеи онҳо аз сарчашмаҳои табиӣ ба даст оварда мешаванд, дар ҳоле ки баъзеҳо аз ҷониби саноати фармасевтӣ синтез карда мешаванд. Статинҳо ба мевалонат монанданд (илова 21-3) ва ба ингибиторҳои рақобатии редуктазаи NMS-CoA мебошанд.
Замимаи 21-3. МЕДИЦИНА. Гипотезаи липидҳо ва ташкили статинҳо
Дар кишварҳои пешрафта бемории ишемияи ишемиявии дил сабаби асосии фавт аст. Коҳиш додани шоҳрагҳои коронарӣ, ки хунро ба дил интиқол медиҳанд, дар натиҷаи пайдоиши шохаҳои майна, ки плакҳои атеросклеротикӣ номида мешаванд, ба назар мерасад; Дар асри XX. Дар бораи робитаи монеаи артериалӣ (атеросклероз) ва холестирини хун баҳсу мунозираҳо фаъол буданд. Ин мубоҳисаҳо ва таҳқиқоти фаъол дар ин самт ба эҷоди доруҳои муассире, ки холестиринро коҳиш медиҳанд, оварда расониданд.
Дар соли 1913 олими маъруфи рус ва мутахассиси соҳаи патологияи таҷрибавӣ Н.Н. Аничков кореро ба нашр расонд, ки дар он нишон дода шудааст, ки харгӯшҳое, ки аз хӯроки серғизо холестерин ғизо мегиранд, ба рагҳои хун зарар мерасонанд, ки ба плакҳои атеросклеротикӣ дар зарфҳои одамони пиронсол монанданд. Аничков таҳқиқоти худро дар тӯли даҳсолаҳо гузаронидааст ва натиҷаҳоро дар маҷаллаҳои машҳури Ғарб нашр кардааст. Мутаассифона, маълумотҳои ӯ барои намунае барои рушди атеросклероз дар одамон асос наёфтанд, зеро дар он вақт фарзия ҳукм дошт, ки ин беморӣ натиҷаи табиии пиршавӣ аст ва наметавонад пешгирӣ карда шавад. Бо вуҷуди ин, далелҳо тадриҷан дар робита байни холестирин хуноба ва рушди атеросклероз (гипотезаи липид) ҷамъ мешуданд ва дар солҳои 1960. баъзе муҳаққиқон ба таври возеҳ изҳор доштанд, ки ин бемориро бо доруҳо табобат кардан мумкин аст. Бо вуҷуди ин, нуқтаи назари баръакс то нашри соли 1984 дар бораи натиҷаҳои омӯзиши васеи холестирин, ки аз ҷониби Институти Миллии Тандурустии ИМА гузаронида шудааст (Trial Tronary Prevention) вуҷуд дошт. Камшавии аз ҷиҳати омор муҳим дар басомади инфаркти миокард ва инсулт бо камшавии холестирини хун нишон дода шудааст. Дар ин таҳқиқот, холестирин, қатрони мубодилаи анион, ки кислотаҳои өтро мепайвандад, барои паст кардани холестерин истифода бурда шуд. Натиҷаҳо ҷустуҷӯи доруҳои нисбатан пурқувваттарини табобатиро ҳавасманд карданд. Ман бояд бигӯям, ки дар ҷаҳони илмӣ шубҳаҳо дар бораи дуруст будани гипотезаи липид танҳо пас аз пайдоиши статинҳо дар охири солҳои 1980 - аввали солҳои 90 тамоман аз байн рафтааст.
Аввалин статинро Акира Эндо дар Санкёи Токио кашф кардааст. Эндо кори худро соли 1976 ба табъ расонд, гарчанде ки ӯ бо мушкили мубодилаи моддаҳои холестерол дар тӯли якчанд сол машғул буд. Дар соли 1971, ӯ пешниҳод намуд, ки ингибиторҳои синтези холестеринро дар истеҳсолкунандагони занбӯруғҳои антибиотикҳои дар он вақт омӯхташуда низ дохил кунанд. Дар тӯли чандин соли фаъолияти пуршиддат ӯ беш аз 6000 фарҳангҳои занбӯруғҳои гуногунро таҳлил кард, то даме ки ба натиҷаи мусбӣ нарасид. Компоненти натиҷа компактин номида мешуд. Ин модда холестиринро дар сагҳо ва маймунҳо пасттар кард. Ин тадқиқотҳо диққати Майкл Браун ва Ҷозеф Голдштейнро аз Донишгоҳи тиббии ҷанубу ғарбии Техас равона карданд. Браун ва Голдштейн ҳамроҳи Эндо омӯзиши муштаракро оғоз карданд ва маълумоти ӯро тасдиқ карданд. Муваффақиятҳои асосии озмоишҳои аввалини клиникӣ ширкатҳои фарматсевтӣ дар таҳияи ин доруҳои нав буданд. Дар Merck, даста таҳти роҳбарии Алфред Албертс ва Рой Вагелос намоиши нави фарҳангҳои занбӯруғро оғоз карданд ва дар натиҷаи таҳлили 18 фарҳанг, боз як доруи фаъолро кашф карданд. Моддаи навро ловастатин меноманд. Бо вуҷуди ин, дар айни замон, он боварӣ дошт, ки истифодаи вояи баланди компактин ба сагҳо ба рушди саратон ва ҷустуҷӯи статинҳои нав дар солҳои 1980 оварда мерасонад. боздошта шудааст. Бо вуҷуди ин, дар он вақт, манфиатҳои истифодаи статинҳо барои табобати беморони гирифтори гиперхолестеринемияи оилавӣ аллакай маълум буданд. Пас аз машваратҳои сершумор бо коршиносони байналмилалӣ ва маъмурияти озуқаворӣ ва маводи мухаддир (FDA, ИМА), Меркк ба рушди ловастатин оғоз кард. Тадқиқотҳои васеъ дар тӯли ду даҳсолаи оянда таъсири канцерогении ловастатин ва насли нави доруҳоро, ки пас аз он пайдо шудаанд, ошкор накарданд.
Наќшаи. 1. Статинҳо ингибиторҳои редуктазаи NM G-CoA мебошанд. Муқоисаи сохтори мевалонат ва чор маҳсулоти фармасевтӣ (статинҳо), ки амали редуктазаи NM G -CoA-ро манъ мекунанд.
Статинҳо амали HMG - CoA - редуктазро манъ намуда, сохтори мевалонатро тақлид мекунад ва ба ҳамин тариқ синтези холестеринро манъ мекунад. Дар беморони гирифтори гиперхолестеринемия, ки бо норасогии як нусхаи генаи ретсепторҳои LDL, ҳангоми гирифтани ловастатин сатҳи холестирин 30% кам карда мешавад. Дору дар якҷоягӣ бо қатронҳои махсус, ки кислотаҳои өтро банд мекунад ва азхудшавии баръакс аз рӯдаҳоро пешгирӣ мекунад, самараноктар аст.
Дар айни замон, статинҳо аксар вақт барои паст кардани холестирини плазми хун истифода мешаванд. Ҳангоми гирифтани ягон дору, савол дар бораи таъсироти номатлуби онҳо ба миён меояд. Бо вуҷуди ин, дар ҳолати статинҳо, таъсири зиёди тарафҳо, баръакс, мусбат мебошанд. Ин доруҳо метавонанд ҷараёни хунро таҳрик диҳанд, лавҳаҳои атеросклеротикии мавҷударо ислоҳ кунанд (то онҳо аз деворҳои рагҳои хун дур нашаванд ва ба гардиши хун халал нарасонанд), ҷудокунии тромбозро бозмедоранд ва инчунин равандҳои илтиҳобиро дар деворҳои рагҳои хунгард суст мекунанд. Дар беморони бори аввал статинҳоро гирифтан, ин эффектҳо пеш аз коҳиш ёфтани холестирин зоҳир мешаванд ва эҳтимолан бо боздоштани синтези изопреноид алоқаманданд. Албатта, на ҳама таъсири ҷониби статинҳо муфиданд. Дар баъзе беморон (одатан дар байни онҳое, ки статинҳоро дар якҷоягӣ бо дигар доруҳо, ки холестиринро паст мекунанд), дардҳои мушакҳо ва сустии мушакҳо ва баъзан дар шакли хеле қавӣ ба амал меоянд. Таъсири иловагии зиёди статинҳо низ ба қайд гирифта шудаанд, ки хушбахтона, онҳо хеле кам ба амал меоянд. Дар аксарияти кулли беморон, истифодаи статинҳо метавонанд рушди бемориҳои дилу рагро боздоранд. Монанди ҳама гуна дигар доруҳо, статинҳоро танҳо мувофиқи тавсияҳои духтур истифода бурдан лозим аст.
Ҳангоми мавҷуд набудани меросхӯрии холестирин HDL, сатҳи холестирин хеле паст аст, бо бемории Танжер, холестирин амалан муайян карда намешавад. Ҳарду ихтилоли генетикӣ дар натиҷаи мутатсия дар сафедаи ABC1 ба вуҷуд омадаанд. Фраксияи холестирин дар HDL холестиринро аз ҳуҷайраҳои нокифояи ABC1 гирифта наметавонад ва ҳуҷайраҳои барбодрафтаи холестерин зуд аз хун хориҷ карда шуда нест карда мешаванд. Ҳарду набудани меросии HDL ва бемории Танҷер хеле каманд (камтар аз 100 оила бо бемории Танҷер дар саросари ҷаҳон маълуманд), аммо ин бемориҳо нақши сафедаи ABC1 дар танзими сатҳи плазмаи HDL -ро нишон медиҳанд. Азбаски сатҳи пасти HDL плазма бо сатҳи баланди зарари артерия алоқаманд аст, протеини ABC1 метавонад ҳадафи муфид барои доруҳо барои танзими сатҳи HDL бошад. ■
Гормонҳои стероид бо тақсим кардани занҷири канори холестирин ва оксидшавии он ба вуҷуд омадаанд.
Одам ҳама гормонҳои стероидии худро аз холестирин мегирад (Расми 21-45). Дар синфи адренал ду синфи гормонҳои стероид синтез карда мешаванд: минералкортикоидҳо,ки раванди азхудкунии ионҳои органикиро танзим мекунанд (Na +, C l - ва HC O) 3 -) дар гурдаҳо, ва глюкокортикоидҳо, ки ба танзими глюконогенез ва коҳиш додани аксуламали илтиҳобӣ кӯмак мерасонанд. Гормонҳои ҷинсӣ дар ҳуҷайраҳои репродуктивии мардон ва занон ва дар пласента тавлид мешаванд. Дар байни онҳо прогестерон ки сикли репродуктивии занро танзим мекунад, андрогенҳо (масалан, тестостерон) ва эстрогенҳо (эстрадиол), ки ба рушди сифатҳои дуюмдараҷаи ҷинсӣ дар мардон ва занон таъсир мерасонанд. Гормонҳои стероид ба консентратсияи хеле кам таъсир доранд ва аз ин рӯ дар миқдори нисбатан хурд синтез карда мешаванд. Дар муқоиса бо намакҳо холестирин нисбатан кам барои истеҳсоли гормонҳои стероид истифода мешавад.
Наќшаи. 21-45. Баъзе гормонҳои стероид аз холестирин пайдо мешаванд. Сохтори баъзе аз ин пайвастагиҳо дар расми 2 нишон дода шудааст. 10-19, v 1.
Синтези гормонҳои стероид бартарафкунии якчанд ё ҳама атомҳои карбонро дар «занҷири паҳлӯ» -и C-17 D-ҳалқаи холестерин талаб мекунанд. Бартарафсозии занҷири паҳлӯ дар митохондрияҳои бофтаҳои стероидогенӣ рух медиҳад. Раванди бартарафкунӣ аз гидроксилизатсияи ду атомҳои ҳамсояи карбон дар занҷири паҳлӯ (C-20 ва C-22) ва пас аз ҷудо шудани пайванди онҳо (Расми 21-46) иборат аст. Ташаккули гормонҳои гуногун инчунин ворид намудани атомҳои оксигенро дар бар мегирад. Ҳамаи реаксияҳои гидроксилизатсия ва оксидҳо ҳангоми биосинтези стероид бо оксидазҳои функсияи омехта катализатсия карда мешаванд (илова. 21-1), ки NA D PH, O-ро истифода мебаранд. 2 ва ситохромии митохондрия P-450.
Наќшаи. 21-46. Кандашавии занҷири тараф дар синтези гормонҳои стероид. Дар ин системаи оксидаза бо функсияи омехта, ки атомҳои карбонҳои ҳамсояро оксид мекунанд, ситохром P-450 ҳамчун интиқолдиҳандаи электрон амал мекунад. Инчунин дар ин раванд протеинҳои электронӣ, адренодоксин ва редуктазаи адренодоксин иштирок мекунанд. Ин системаи тақсимоти занҷири паҳлӯ дар митохондрияҳои кортекаи адреналӣ пайдо шудааст, ки дар он истеҳсоли фаъолонаи стероидҳо сурат мегирад. Прегенгенолон як пешгузаштаи дигар гормонҳои стероид аст (Расми 21-45).
Миёнаравони биосинтези холестерол дар бисёр дигар роҳҳои мубодилаи моддаҳо иштирок мекунанд.
Илова бар нақши он дар фосилаи фосилавии биосинтези холестерол, изофентенил пирофосфат ҳамчун пешгузаштаи фаъол дар синтези шумораи зиёди биомолекулаҳое, ки вазифаҳои гуногуни биологиро иҷро мекунанд, хизмат мекунад (Расми 21-47). Ба онҳо витаминҳои A, E ва K, пигментҳои растанӣ ба монанди каротин ва занҷири хлорофилл фитол, резини табиӣ, бисёр равғанҳои эфирӣ (масалан, пойгоҳи хушбӯйи равғани лимӯ, эвкалипт, мушк), ҳашароти гормонҳои ноболиғ, ки метаморфоз, доличолҳоро танзим мекунанд, дохил мешаванд. дар синтези мураккаби полисахаридҳо, ubiquinone ва plastokinone - интиқолдиҳандаҳои электронӣ дар митохондрияҳо ва хлоропластҳо ҳамчун интиқолдиҳандагони ҳалшаванда ҳалол хизмат мекунанд. Ҳамаи ин молекулаҳо дар таркиби изофреноидҳо мебошанд. Дар табиат зиёда аз 20,000 изопреноидҳои гуногун пайдо шудаанд ва ҳар сол садҳо нав ба қайд гирифта мешаванд.
Наќшаи. 21-47 нест. Тасвири умумии биосинтези изопреноидҳо. Тарҳҳои аксари маҳсулоти ниҳоии дар ин ҷо овардашуда дар боб оварда шудаанд. 10 (ояти 1).
Пренилатсия (пайвасткунии ковалентии изопреноид, ниг. Тасвири 27-35) механизми маъмуле мебошад, ки тавассути он сафедаҳо дар сатҳи ботинии мембранаҳои ҳуҷайраҳои ширхӯрон ҳастанд (Расми 11-14). Дар баъзе сафедаҳо, липиди сарбаста аз гурӯҳи 15 карбогидратдори фарнессил иборат аст, дар дигарҳо он гурӯҳи геранилҳои геранилии 20-карбон мебошанд. Ин ду намуди липидҳо ферментҳои гуногунро пайваст мекунанд. Эҳтимол дорад, ки реаксияҳои пренилатсия сафедаҳоро ба мембранаҳои гуногун вобаста ба он, ки ба кадом липид вобаста аст, равона кунад. Прилинатсия аз сафедаҳо боз як нақши муҳим барои ҳосилаҳои изофрен - иштирокчиёни роҳи мубодилаи холестирин аст.
Хулосаи бахши 21.4 Биосинтези холестерин, Стероидҳо ва Изопреноидҳо
■ Холестерол аз ацетил-Коа дар пайдарҳамии вокуниш ба воситаи миёнаравҳо ба монанди β-гидрокси-β-метилглютарил-CoA, мевалонат, ду изофрени диметиллалил пирофосфат ва изофентенил пирофосфат ба вуҷуд меояд. Консентратсияи воҳидҳои изопрена сквалени ғайридавлатӣ медиҳад, ки сиклҳоро ба ташкили системаи ҳалқаи конденсӣ ва занҷири паҳлӯии стероид табдил медиҳанд.
■ Синтези холестирин таҳти назорати гормоналӣ буда, илова бар он, бо зиёдшавии консентратсияи холестиринии дохили ҳуҷайра, ки тавассути тағир додани ковалентӣ ва танзими транскрипсия ба амал меояд, манъ карда мешавад.
■ Эстерҳои холестерин ва холестирин тавассути хун ҳамчун липопротеидҳои плазма ба амал меоянд. Фраксияи VLDL холестирин, эфирҳои холестерин ва триацилглицеролҳоро аз ҷигар ба бофтаҳои дигар интиқол медиҳад, дар онҷо триаилглицеролҳо бо липопротеини липаза часпонида мешаванд ва VLDL ба LDL табдил меёбанд. Фраксияи LDL, ки дар холестерин ва холестеринҳо бой карда шудааст, ба таври ғайримустақим тавассути рецепторҳо тавассути эндоцитоз дастгир карда мешавад, дар ҳоле, ки аполипопротеини B-100 дар LDL аз ҷониби ретсепторҳои мембранаи плазма эътироф карда мешавад. HDL холестеролро аз хун хориҷ карда, ба ҷигар интиқол медиҳад. Шароити ғизо ё нуқсонҳои генетикӣ дар мубодилаи холестерол метавонад ба атеросклероз ва инфаркти миокард оварда расонад.
■ Гормонҳои стероидӣ (глюкокортикоидҳо, минералокортикоидҳо ва гормонҳои ҷинсӣ) аз холестерол тавассути иваз кардани занҷири тараф ва ворид кардани атомҳои оксиген ба системаи стероидҳои ҳалқаҳо ташкил карда мешаванд. Бисёр пайвастагиҳои изопреноид аз мевалонат тавассути конденсация кардани изофентенил пирофосфат ва диметиллилил пирофосфат бо холестирин истеҳсол карда мешаванд.
■ Пренатсия кардани сафедаҳои муайян онҳоро ба майдонҳои пайвастшавӣ бо мембранаҳои ҳуҷайра равона мекунад ва барои фаъолияти биологии онҳо муҳим аст.
Саволи 48. Танзими мубодилаи кислотаҳои равғании баланд (β-оксидшавӣ ва биосинтез). Синтези малонил CoA. Карбоксилазаи ацетил CoA, танзими фаъолияти он. Интиқоли оксил Ко-а тавассути мембранаи ботинии митохондрия.
Асосӣ
миқдори фенилаланин истеъмол карда мешавад
бо ду роҳ:
рӯй медиҳад
дар байдарка,
рӯй
дар тирозин.
Табдил меёбад
фенилаланин то тирозин пеш аз ҳама
лозим аст, ки барзиёд бартараф карда шавад
фенилаланин, зеро консентратсияи баланд
Онро ба ҳуҷайраҳо заҳролуд мекунад. Таълим
тирозин воқеан муҳим нест
зеро набудани ин кислотаи аминокислота
дар ҳуҷайраҳо амалан рух намедиҳад.
Асосӣ
мубодилаи моддаҳои фенилаланин оғоз меёбад
бо гидроксилизатсия (расми 9-29), дар
дар натиҷаи он тирозин пайдо мешавад.
Ин аксуламал бо мушаххас катализ мешавад
монокси-нос - гидреналин гидролиз (зсилаза,
ки кооператив хизмат мекунад
тетрагидробиоптерин (N4BP).
Фаъолияти ферментҳо низ ба он вобаста аст
ҳузури Fe2.
Дар
ҷигар пеш аз ҳама сафарбаркунии босуръат аст
гликоген (ниг. фасли 7). Аммо саҳмияҳо
гликоген дар ҷигар тамом мешавад
Соати 18-24 - рӯза. Манбаи асосӣ
чун глюкоза захира тамом мешавад
гликоген глюконогенез мегардад,
ки тавассути суръат оғоз кунад
Наќшаи.
11-29. Тағироти асосии метаболикӣ
энергия ҳангоми тағири абсорбент
ҳолати постабсорбент. КТ
- баданҳои кетонҳо, ФА - кислотаҳои равғанӣ.
4-6 соат
пас аз хӯроки охирин. Зеристгоҳҳо
глицерол барои синтези глюкоза истифода мешавад,
аминокислотаҳо ва лактатҳо. Дар баланд
сатҳи синтези консентратсияи глюкагон
кислотаҳои равғанӣ аз сабаби кам карда мешаванд
фосфоризатсия ва ғайрифаксия
карбоксилаза ва ацетил CoA
п-оксидшавӣ меафзояд. Аммо,
зиёдшавии таъминоти чарб ба ҷигар
кислотаҳо, ки интиқол дода мешаванд
аз анборҳои фарбеҳ. Ацетил-Коа ташкил ёфтааст
дар оксидшавии кислотаҳои майна истифода мешавад
дар ҷигар барои синтези мақомоти кетон.
Дар
бофтаи равған бо зиёдшавии консентратсия
глюкагон сатҳи синтезро коҳиш додааст
ТАГ ва липолиз ҳавасманд карда мешаванд. Ҳавасмандкунӣ
липолиз - натиҷаи фаъолсозӣ
гормоналии ҳассоси TAG lipase
adipocytes зери таъсири глюкагон.
Кислотаҳои равғанӣ муҳим мешаванд
манбаъҳои энергия дар ҷигар, мушакҳо ва
бофтаи равған.
Ҳамин тавр
Ҳамин тариқ, дар давраи постабсорбсия
консентратсияи глюкозаи хун нигоҳ дошта мешавад
дар сатҳи 80-100 мг / дл ва сатҳи чарбу
кислотаҳо ва органҳои кетон меафзоянд.
Шакар
диабет як беморӣест, ки рух медиҳад
бо сабаби мутлақ ё нисбӣ
норасоии инсулин.
А.
Шаклҳои асосии клиникии шакар
диабети қанд
Мувофиқи
Созмони умумиҷаҳонӣ
саломатии диабети қанд
аз рӯи фарқиятҳо гурӯҳбандӣ карда шуд
омилҳои генетикӣ ва клиникӣ
ду шакли асосӣ: диабети қанд
Навъи I - аз инсулин вобаста (IDDM) ва диабет
Навъи II - мустақили ғайримулин (NIDDM).
Низомнома
синтези фермаи танзимкунанда
синтези lcd - asetyl CoA карбоксилаз.
Ин фермент аз ҷониби якчанд танзим карда мешавад
роҳҳои.
Фаъолкунӣ / Ҷудошавӣ
комплексҳои ферментии зеризаминӣ. Дар
шакли ғайрифаъол аз карбоксилазаи ацетил Коа
комплексҳои алоҳидаи
ҳар яки онҳо аз 4 зербахш иборат аст.
Фаъолкунандаи фермент цитрат аст. Ин бармеангезад
маҷмӯи маҷмӯаҳо, дар натиҷа
ки тавассути ин фермент фаъол мешавад
. Ингибитор-palmitoyl-CoA. Вай занг мезанад
парокандагии мураккаб ва коҳиш
фаъолияти ферментҳо.
Фосфоризатсия / Депфосфоризатсия
ацетил CoA карбоксилаз. Дар
ҳолати postabsorption ё дар
кори ҷисмонӣ glucagonized
адреналин тавассути сиклази аденилат
система тавассути prokinase A ва фаъол мешавад
ҳавасмандгардонӣ фосфоризатсия subunit
ацетил CoA карбоксилаз. Фосфордор шудааст
фермент ғайрифаъол аст ва синтези чарбҳо
кислотаҳо бозмедоранд.
Аббос
давраи инсулин фосфатазаро фаъол мекунад,
ва карбоксилазаи ацетил-Коа ворид мешаванд
ҳолати депфосфоризатсияшуда. Баъд
зери таъсири цитрат ба амал меояд
полимеризатсияи прототипҳои фермент, ва
вай фаъол мегардад. Илова ба фаъолкунӣ
фермент, цитрат дигареро иҷро мекунад
функсия дар синтези LCD. Аббос
давра дар митохондрияҳои ҳуҷайраҳои ҷигар
цитратро ҷамъ менамояд, ки дар он
боқимондаи акил интиқол дода мешавад
ситозол.
Низомнома
β-сатҳи оксидшавӣ.
Роҳи ox-оксидшави ва мубодилаи моддаҳо,
мустаҳкам ба кори CPE ва умумӣ
роҳҳои катаболизм. Бинобар ин суръати он
танзим аз ҷониби талаботи ҳуҷайра барои
энергетика i.e. аз ҷониби таносуби ATP / ADP ва NADH / NAD, инчунин суръати реаксияи CPE ва
роҳи умумии катаболизм. Суръат
β-оксидшавии бофтаҳо аз мавҷудият вобаста аст
зеризамин, яъне.
дар бораи миқдори равған
кислотаҳое, ки ба митохондрия дохил мешаванд.
Консентратсияи кислотаи озод
дар хун ҳангоми фаъолсозӣ баланд мешавад
lipolysis дар бофтаи равған ҳангоми рӯза
зери таъсири глюкагон ва ҳангоми ҷисмонӣ
таҳти таъсири адреналин кор кунед. Дар инҳо
кислотаҳои равғанӣ пайдо мешаванд
манбаи бартарии энергия
барои мушакҳо ва ҷигар, дар натиҷаи
β-оксидҳо аз ҷониби NADH ва ингибитсияи ацетил-Коа ташкил меёбанд
маҷмӯи пируват дегидрогеназа.
Трансформатсияи шаклҳои пируват
аз глюкоза ба ацетил-КоА суст мешавад.
Метаболитҳои фосилавӣ гирд меоянд
гликолиз ва алахусус глюкоза-6-фосфат.
Глюкоза-6-фосфат гексокиназаро бозмедорад
ва аз ин рӯ рӯҳафтода мешавед
истифодаи глюкоза дар раванд
гликолиз. Аз ин рӯ, бартарӣ
истифодаи lcd ҳамчун манбаи асосӣ
энергия дар бофтаи мушакҳо ва ҷигар
глюкозаро барои бофтаи асаб сарфа мекунад ва
ҳуҷайраҳои хун сурх.
Β-оксидшавии инчунин
ба фаъолияти ферментҳо вобаста аст
карнитин acyltransferases И.
Дар ҷигар, ин ферментро манъ мекунад.
як малонил Коа, моддае ба вуҷуд омадааст
бо биосинтези lcd. Дар давраи азхудкунӣ
гликолиз дар ҷигар фаъол аст ва
ташаккули ацетил-Коа меафзояд
аз pyruvate. Аввалин реаксияи синтез
Табдили lcd-и ацетил-Коа ба malonyl-CoA.
Малонил-Коа ба оксидшавии cd монеъ мешавад,
ки барои синтез истифода бурдан мумкин аст
фарбеҳ.
Таълим
malonyl-CoA аз ацетил-CoA-танзимкунанда
аксуламал дар lcd биосинтез. Аввалин вокуниш
Табдилоти lcd табдилёбии ацетил-Коа ба
malonyl CoA. Фермаи каталитикӣ
ин реаксия (ацетил Коа карбоксилаза),
ба синфи лигерҳо мансубанд. Вай дорои
биотинро ковализатсия мекунанд. Дар аввал
марҳилаи реаксияи ковалентӣ
ба сабаби энергия энергияи биотинро мепайвандад
ATP, дар марҳилаи 2 COO - интиқол дода мешавад
оид ба ацетил-Коа ташаккул додани малонил-Коа.
Фаъолияти ферментҳои ацетил CoA карбоксилаза
суръати ҳама баъдтарро муайян мекунад
аксуламалҳои синтез lc
цитрат як ферментро дар ситозол фаъол мекунад
ацетил CoA карбоксилаз. Malonyl CoA дар
дар навбати худ интиқоли олиро бозмедорад
кислотаҳои равғанӣ аз ситозол то матритса
фаъолгардонии митохондрия
ацетил CoA беруна: карнитин ацилтрансфераз,
Ҳамин тавр оксидшавии баландтарро хомӯш мекунад
кислотаҳои равғанӣ.
Ацетил-Коа Оксалоацетат →
Citrate HS-CoA
HSCOA ATP Citrate → Ацетил-Коа ADP Pi Oxaloacetate
Ацетил-КоА
дар цитоплазма ҳамчун субстрат оғоз меёбад
дар синтези lcd ва oxaloacetate дар
цитозол ба тағирот ворид мешавад
ки натиҷаи он пируват аст.
Биосинтези холестерол
Биосинтези холестирин дар ретикулум эндоплазми пайдо мешавад. Манбаи тамоми атомҳои карбон дар молекула ацетил-SCoA мебошад, ки аз митохондрия дар цитрат ба вуҷуд омадааст, ба монанди синтез кардани кислотаҳои равғанӣ. Биосинтези холестерин 18 молекулаи ATP ва 13 молекулаи NADPH истеъмол мекунад.
Ташаккули холестерол дар зиёда аз 30 аксуламал ба амал меояд, ки онҳоро метавон дар якчанд марҳила гурӯҳ кард.
1. Синтези кислотаи mevalonic.
Ду реаксияи аввалини синтезӣ бо реаксияҳои кетогенезӣ рост меоянд, аммо пас аз синтези 3-гидрокси-3-метилглютарил-ScoA, фермент ворид мешавад редуктазаи гидроксиметил-глютарил-ScoA (Редуктаз HMG-SCOA), ки кислотаи мевалониро ташкил медиҳад.
 |
