Пиоглитазон ҳангоми табобати диабети намуди 2

• Калидвожаҳо: диабети қанд, гипергликемия, ҷазираҳои Лангерханс, гепатотоксионӣ, троглитазон, розиглитазон, пиоглитазон, баета

Механизми асосии патогенези намуди диабети қанд 2 ин муқовимати инсулин (IR) мебошад, ки на танҳо ба гипергликемия оварда мерасонад, балки омилҳои хавфро барои инкишофи бемориҳои дилу раг, ба монанди гипертония ва дислипидемия ба вуҷуд меорад. Аз ин рӯ, сохтан ва истифода дар табобати беморони дорои доруҳои бевосита ба IR самти ояндадор дар табобати ин бемории вазнин аст.

Аз соли 1996, дар табобати беморони типи 2 диабет, синфи нави доруҳо истифода мешавад, ки тавассути механизми таъсири онҳо ба як гурӯҳ тидазолидиндионисҳо (TZD) ё сенсибилизаторҳои инсулин (сиглитазон, розиглитазон, дарглитазон, троглитазон, пиеглитазон, англиттезионитсия), бофтаҳои ба инсулин. Бо вуҷуди нашрияҳои сершумори солҳои 80-90-уми асри гузашта, ки ба омӯзиши клиникии бехатарӣ ва самаранокии ин пайвастагиҳо бахшида шудаанд, танҳо се доруи ин гурӯҳ баъдтар ба амалияи клиникӣ ворид карда шуданд - троглитазон, розиглитазон ва пиоглитазон. Мутаассифона, минбаъд троглитазон бо сабаби истифодаи гепатотоксидизм дар муддати дароз пайдо шудани он манъ карда шуд.

Айни замон, аз гурӯҳи TZD ду дору истифода мешаванд: пиоглитазон ва розиглитазон.

Механизми амали тиазолидиндионҳо

Таъсири асосии табобатии TZD дар диабети навъи 2 паст кардани муқовимати инсулин тавассути зиёд кардани ҳассосияти бофтаҳои атроф ба инсулин мебошад.

Муқовимати инсулин (IR) хеле пештар аз зуҳуроти клиникии диабети навъи 2 пайдо мешавад. Камшавии ҳассосияти ҳуҷайраҳои фарбеҳ ба таъсири антилиполитикии инсулин ба пайдоиши музмин дар таркиби кислотаҳои озоди равғанҳо (FFA) дар плазмаи хун оварда мерасонад. ФФА, дар навбати худ, муқовимати инсулинро дар сатҳи бофтаи ҷигар ва мушакҳо афзоиш медиҳад, ки ин боиси афзоиши глюконеогенез ва камшавии глюкоза аз ҷониби ин бофтаҳо мегардад. Дар чунин шароит, ҳуҷайраҳои фарбеҳ барзиёди ситокинҳо (омоси некроз омили а - TNF-a), интерлейкин (IL-6 ва резистин) -ро ба вуҷуд меоранд, ки муқовимати мавҷудбудаи инсулинро шадидтар мекунанд ва атерогенезро ҳавасманд мекунанд. Истеҳсоли ҳуҷайраҳои фарбеҳи дигар як ситокини дигар - адипонектин, ки ҳассосияти матоъҳоро ба инсулин афзоиш медиҳад, коҳиш ёфтааст.

Тиазолидиндионҳо ҳимоятгарони баланди агонистҳои ретсепторҳои ядроӣ мебошанд, ки аз ҷониби пролифераторҳои пероксисома - PPARg (пероксисомаи пролифераторҳои фаъолкунанда) дохил мешаванд, ки ба оилаи омилҳои транскрипсия мансубанд, ки ифодаи генҳоеро танзим мекунанд, ки мубодилаи карбогидрат ва мубодилаи липидҳоро дар бофтаҳои узвҳо ва мушакҳо танзим мекунанд. Якчанд изоформҳои PPAR маълуманд: PPARa, PPARg (зергурӯҳҳои 1, 2) ва PPARb / PPARd. PPARa, PPARg ва PPARd, ки дар танзими адипогенез ва ИР нақши муҳим доранд. Генаи PPARγ дар як қатор ширхӯрон, аз ҷумла одамон, дар хромосомаи 3 ҷойгир аст (лок 3p25). Ресепторҳои PPARg асосан дар ҳуҷайраҳои фарбеҳ ва моноцитҳо камтар буда, дар мушакҳои skeletal, ҷигар ва гурдаҳо камтар мебошанд. Нақши барҷастаи PPARg дифференсияи ҳуҷайраҳои бофтаҳои чароғ аст. Агонистҳои PPARg (TZD) ташаккули адипоцитҳои хурдро, ки ба инсулин ҳассос мебошанд, таъмин мекунанд, онҳо FFA-ро фаъолона азхуд мекунанд ва ғазаби афзалиятноки равғанро дар бофтаи майдаи зеризаминӣ ва на висералӣ равнақ медиҳанд (3). Илова бар ин, фаъолсозии PPARg боиси афзоиши ифода ва интиқоли интиқолдиҳандагони глюкоза (GLUT-1 ва GLUT-4) ба мембранаи ҳуҷайра мегардад, ки глюкозаро ба ҳуҷайраҳои ҷигар ва мушакҳо интиқол медиҳад ва ҳамин тариқ гликемияро коҳиш медиҳад. Таҳти таъсири агонистҳои PPARg, истеҳсоли TNF-a коҳиш меёбад ва ифодаёбии адипонектин меафзояд, ки ин ҳассосияти бофтаҳои атрофро ба инсулин низ зиёд мекунад (4).

Ҳамин тавр, тиазолидиндионҳо пеш аз ҳама ҳассосияти матоъро ба инсулин такмил медиҳанд, ки он бо коҳиши глюконеогенез дар ҷигар, ҷилавгирӣ аз липолиз дар бофтаи равған, камшавии консентратсияи FFA дар хун ва беҳбуди истифодаи глюкоза дар мушакҳо зоҳир мешавад (Расми 1).

Тиазолдинеионҳо мустақиман secretion инсулинро ҳавасманд намекунанд. Аммо, коҳишёбии глюкоза ва ФФА дар хун ҳангоми гирифтани TZD миқдори глюкоза ва липотоксикро ба ҳуҷайраҳои ва бофтаҳои перифералӣ коҳиш медиҳад ва бо мурури замон ба беҳтар шудани секретсияи инсулин аз тарафи b-ҳуҷайраҳо (5) оварда мерасонад. Тадқиқотҳо аз ҷониби Миязаки Ю. (2002) ва Уоллес Т.М. (2004) таъсири мусбати мустақими TZD ба фаъолияти функсионалии ҳуҷайраҳои б дар пастшавии апоптоз ва афзоиши паҳншавии онҳо собит гардид (6, 7). Дар омӯзиши Diani A.R. (2004) нишон дода шуд, ки истифодаи пиоглитазон ба ҳайвоноти лабораторӣ бо диабети навъи 2 ба нигоҳ доштани сохтори ҷазираҳои Лангерханс мусоидат кардааст (8).

Пастшавии муқовимати инсулин дар зери пиоглитазон дар як тадқиқоти клиникӣ бо роҳи баҳодиҳии модели NOMA гомеостаз (9) бо боварӣ тасдиқ карда шуд. Кавамори Р. (1998) такмилёбии қобилияти глюкозаи бофтаи периферияро нисбат ба вояи дувоздаҳ ҳафтаи пиоглитазон ҳангоми вояи 30 мг / рӯз нишон дод. дар муқоиса бо плацебо (1,0 мг / кг × дақ. vs. 0,4 мг / кг × дақ, p = 0.003) (10). Тадқиқот аз ҷониби Benett S.M. ва дигарон. (2004) нишон дод, ки вақте ки TZD (розиглитазон) дар байни шахсони дорои таҳаммулпазирии глюкоза дар тӯли 12 ҳафта истифода мешуд, индекси ҳассос ба инсулин 24,3% зиёд шуд, дар ҳоле ки дар заминаи плацебо, он ба 18, коҳиш ёфт; 3% (11). Дар як таҳқиқоти плацебо таҳти назорат гирифтани TRIPOD, таъсири троглитазон ба хавфи диабети навъи 2 дар занони Амрикои Лотинӣ, ки таърихи диабети гестатсионӣ дорад, омӯхта шудааст (12). Натиҷаҳои кор тасдиқ мекунанд, ки дар оянда хатари нисбии ташаккули диабети навъи 2 дар ин гурӯҳи беморон 55% кам карда мешавад. Бояд қайд кард, ки бемории диабети навъи 2 дар як сол нисбат ба троглитазон дар муқоиса бо 12,1% нисбат ба плацебо дар як сол 5,4% буд. Дар омӯзиши кушодани PIPOD, ки идомаи омӯзиши TRIPOD буд, пиоглитазон инчунин бо хатари коҳиш ёфтани диабети навъи 2 алоқаманд буд (басомади ҳолатҳои нав ташхисшуда диабети навъи 2 дар як сол 4,6% буд) (13).

Таъсири пасткунандаи шакари пиоглитазон

Тадқиқотҳои сершумори истифодаи клиникии пиоглитазон самараи онро дар табобати беморони гирифтори диабети навъи 2 собит карданд.

Натиҷаҳои таҳқиқоти бисёрҷабҳаи назоратии плацебо нишон доданд, ки пиоглитазон гликемияро ҳам дар монотерапия ва ҳам дар якҷоягӣ бо дигар доруҳои гипогликемии шифоҳӣ коҳиш медиҳад, алахусус бо метформин ва ҳосилаҳои сулфанилюреа, ки дар табобати беморони намуди 2 диабет васеъ истифода мешаванд (14, 15, 16, 17).

Аз моҳи феврали соли 2008 боз як TZD, розиглитазон, бинобар хатари эҳтимолии нокомии қалб, метавонад дар якҷоягӣ бо инсулин тавсия дода нашавад. Дар робита ба ин, мавқеи ҷории диабетологҳои пешбари ИМА ва Аврупо, ки дар «Изҳороти якдилонаи Ассотсиатсияи диабети Амрико ва Ассотсиатсияи Аврупо оид ба омӯзиши диабет» барои соли ҷорӣ инъикос ёфтааст, ба андозае ғайричашмдошт нест, зеро ба истифодаи якҷояи инсулин ва пиоглитазон имкон фароҳам меорад. Аён аст, ки чунин изҳорот ба маълумоти тадқиқоти ҷиддии клиникӣ асос ёфтааст. Ҳамин тавр, таҳқиқоти дукарата нобино, тасодуфӣ ва плацебо, ки аз ҷониби Matoo V. дар соли 2005 бо 289 беморони гирифтори диабети навъи 2 гузаронида шудааст, нишон дод, ки илова кардани пиоглитазон ба терапияи инсулин ба коҳиши назарраси гемоглобини гликемикӣ (HbA1c) ва гликемияи рӯзадорӣ (18) . Аммо, боиси ташвиш аст, ки дар заминаи табобати якҷояи беморон, эпизоди гипогликемия ба таври назаррас ба назар мерасид. Ғайр аз он, афзоиши вазни бадан дар заминаи монотерапияи инсулин нисбат ба якҷояшавии пиоглитазон камтар буд (0,2 кг нисбати 4,05 кг). Ҳамзамон, омезиши пиоглитазон бо инсулин бо динамикаи мусбӣ дар спектри липидҳои хун ва сатҳи нишонаҳои хатари дилу раг мушоҳида мешуд (PAI-1, CRP). Давомнокии кӯтоҳи ин таҳқиқот (6 моҳ) имкон надод, ки таҳлили натиҷаҳои дилу рагҳо ба амал ояд. Бо дарназардошти хатари муайяни норасоии масунияти дил бо якҷоягии розиглитазон бо инсулин, дар амалияи худ мо омезиши охиринро бо пиоглитазон то гирифтани маълумоти эътимоднок дар бораи амнияти пурраи ин табобат хавфе нест.

Таъсири пиоглитазон ба омилҳои хавф барои бемориҳои дилу рагҳо

Илова ба таъсири гипогликемикӣ, TZD инчунин метавонад ба як қатор омилҳои хавф барои рушди бемориҳои дилу раг таъсири мусбат расонад. Таъсири маводи мухаддир ба спектри липидҳои хун аҳамияти махсус дорад. Дар як қатор таҳқиқоте, ки дар солҳои охир гузаронида шудааст, пиоглитазон ба сатҳи липидҳо таъсири судманд мерасонад. Ҳамин тавр, таҳқиқоти аз ҷониби Голдберг Р.Б. (2005) ва Dogrell S.A. (2008) нишон дод, ки пиоглитазон триглицеридҳоро коҳиш медиҳад (19, 20). Ғайр аз он, пиоглитазон сатҳи фраксияи зидди аттерогении холестирини липопротеин (HDL) -ро баланд мекунад. Ин маълумотҳо бо натиҷаҳои тадқиқоти Проактивӣ (Prospective pioglitAzone Trial Clinical In Events macroVascular) мувофиқанд, ки дар он 5238 беморони гирифтори диабети навъи 2 ва таърихи асабҳои макроваскулярӣ дар 3 сол иштирок карданд. Омезиши пиоглитазон бо парҳез ва агентҳои гипогликемии шифоҳӣ дар давоми 3 соли мушоҳида боиси афзоиши 9% дар сатҳи HDL ва коҳишёбии триглицеридҳо нисбат ба сатҳи аввалия гардид. Умуман сатҳи фавт, хатари инкишофи инфаркти миокардӣ ва садамаҳои шадид дар мағзи сар бо истифодаи пиглитазон ба таври назаррас коҳиш ёфтааст. Эҳтимолияти умумии ин ҳодисаҳо дар ашхосе, ки пиоглитазонро мегиранд, 16% кам шудааст.

Натиҷаҳои омӯзиши CHICAGO (2006) ва корҳое, ки Langenfeld M.R. ва дигарон. (2005) (21) нишон дод, ки ҳангоми истифодаи пиоглитазон ғафсии девори рагҳо коҳиш меёбад ва аз ин рӯ, рушди атеросклероз суст мегардад. Тадқиқоти таҷрибавӣ аз ҷониби Несто Р. (2004) нишон медиҳад, ки такмил додани ҷараёни аз нав дида баромадани мағзи чап ва барқароркунӣ пас аз ишемия ва реперфузия бо истифодаи TZD (22). Мутаассифона, таъсири ин тағйироти морфологии мусбӣ ба натиҷаҳои дарозмуддати дилу рагҳо омӯхта нашудааст, ки ин бешубҳа аҳамияти клиникии онҳоро коҳиш медиҳад.

Таъсири иловагии эҳтимолии пиоглитазон

Дар ҳама таҳқиқоти клиникӣ, пиоглитазон, инчунин дигар TZD, афзоиши вазни бадан 0,5-3,7 кг, хусусан дар 6 моҳи аввали табобат мушоҳида карда шуд. Баъдтар, вазни беморон мӯътадил шуд.

Албатта, зиёдшавии вазн як таъсири номатлуби ҳама гуна маводи мухаддир дар табобати беморони гирифтори диабети навъи 2 мебошад, зеро аксарияти беморон фарбеҳӣ ё вазни зиёдатӣ мебошанд. Бо вуҷуди ин, қайд кардан муҳим аст, ки истеъмоли пиоглитазон асосан бо зиёд шудани ҳаҷми равғани пӯст ба амал меояд, дар сурате, ки миқдори равғани висералӣ дар беморони гирифтор TZD кам мешавад. Ба ибораи дигар, сарфи назар аз зиёд шудани вазни ҳангоми гирифтани пиоглитазон, хавфи рушд ва / ё инкишофи бемории дилу раг зиёд намешавад (23). Қайд кардан муҳим аст, ки дараҷаи зиёд шудани вазни бадан бевосита бо табобати ҳамҷояи коҳишдиҳандаи шакар алоқаманд аст, яъне. Дар бемороне, ки дар якҷоягӣ TZD бо инсулин ё сулфанилюреас мегиранд ва вазнин бо метформин зиёдтар мешаванд, вазни зиён бештар аст.

Дар заминаи муолиҷа бо пиоглитазон, 3-15% беморон нигоҳ доштани моеъро эҳсос мекунанд, ки сабабҳои онҳо пурра муайян карда нашудаанд. Ҳамин тавр, нуқтаи назаре мавҷуд аст, ки дар натиҷаи кам шудани ихроҷи натрий ва зиёд шудани нигоҳдории моеъ, зиёд шудани ҳаҷми гардиши хун ба амал меояд. Илова бар ин, TZD метавонад ба вазодилатсияи артерия ва афзоиши минбаъдаи миқдори моеъи ҳуҷайра мусоидат кунад (22). Маҳз бо ин таъсири ҷониби TZD, норасоии конвегиалии дил алоқаманд аст. Ҳамин тавр, дар як тадқиқоти васеи PROactive, басомади ҳолатҳои нав ташхисшудаи нокомии қалб бо терапияи пиоглитазон нисбат ба плацебо баландтар буд (11% ба 8%, саҳ. 7% пас аз се моҳи оғози табобати паст кардани шакар сабаби таъин кардани ҳадди аққали маҷмӯи кам кардани шакар мебошад. терапия.

Самаранокии пиоглитазон, инчунин дигар TZD, аз ҷониби сатҳи HbA1c баҳо дода мешавад. Мутобиқати миқдор ва самаранокии дигар доруҳои пасткунандаи шакар, ки барои паст кардани глюконеогенез ё ҳавасманд кардани секретсияи инсулин аз ҷониби б-ҳуҷайраҳои мо метавонанд бо динамикаи мусбат аз гликемияи заминавӣ ё постпрандиалӣ муайян карда шаванд. TZD, тадриҷан муқовимати инсулинро коҳиш медиҳад, чунин таъсири тези гипогликемӣ надорад, ки онро бо худтанзимкунии хона арзёбӣ кардан осон аст. Дар робита ба ин, беморон, махсусан, бояд HbA1c-ро ҳадди аққал як маротиба дар се моҳ назорат кунанд. Ҳангоми набудани дастовардҳои арзишҳои гликатсияшудаи мақсаднок (HbA1c)